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- Cualquier medicamento puede provocar una reacción alérgica. Por ello, es muy importante que, en caso de aparecer una reacción con un fármaco, se apunte el nombre del medicamento y los síntomas presentados para, posteriormente, poder informar al alergólogo.
- Las reacciones a medicamentos están causadas, generalmente, por el principio activo, siendo muy poco frecuente que los responsables sean los excipientes presentes en dicho medicamento.
- La insulina puede producir reacciones locales que, en su mayoría, no limitan el tratamiento. Si existiera una reacción sistémica, se podría realizar un estudio con pruebas cutáneas y pruebas de exposición controlada.
- Los medios de contraste radiológico pueden producir reacciones de hipersensibilidad. en caso de sufrirla, es importante realizar un estudio alergológico y poder elegir el más adecuado para el paciente.
- Los antihipertensivos del grupo de los IECA pueden producir angioedema, que generalmente es de localización facial, aunque en algunos casos puede originar cuadros graves. Es importante sospecharlo ante un paciente con episodios de angioedema en tratamiento con estos fármacos en quien se han descartado otras posibles causas del mismo.
- Los fármacos anticonvulsivantes pueden ser responsables de reacciones cutáneas muy graves cuyo diagnóstico a veces es complejo.
- Se debe sospechar una alergia a corticoides cuando se produce un empeoramiento de la enfermedad de base o se presentan reacciones sugerentes de alergia.
- En los casos de alergia a los antineoplásicos, en el supuesto de que el paciente tuviera una reacción grave y necesitara esa medicación, se podría optar por un protocolo de desensibilización.
- Las reacciones de hipersensibilidad más frecuentes producidas por las heparinas son reacciones no inmediatas.
Además de los antibióticos y antiinflamatorios ¿hay otros medicamentos que puedan producir alergia?
Aunque los antibióticos y los antiinflamatorios son los fármacos que producen alergia con más frecuencia, cualquier otro medicamento puede originar reacciones alérgicas. No es posible determinar el tipo de fármaco causante de una reacción únicamente por los síntomas que ha provocado. Por ello, es muy importante que, en caso de presentar una reacción sospechosa de alergia a un fármaco, se anote el nombre del mismo así como los síntomas que se han presentado, para que posteriormente el alergólogo pueda decidir el tipo de estudio a realizar y las recomendaciones que se le deben dar al paciente en cada caso.
En este capítulo hablaremos de aquellos fármacos que pueden tener mayor interés bien por su amplio uso, por su importancia en el tratamiento de determinadas patologías (p. ej., las neoplasias) o por la gravedad de las reacciones que producen.
¿Pueden ser los excipientes o aditivos responsables de las reacciones alérgicas a medicamentos?
Los excipientes son los componentes del medicamento diferentes del principio activo. Cuando aparece una reacción alérgica a un fármaco, lo más frecuente es que el principio activo sea el responsable, siendo excepcional la implicación del excipiente.
Los colorantes se han relacionado con casos de broncoespasmo, urticaria, angioedema, fotodermatitis o anafilaxia. Entre ellos, uno de los implicados con mayor frecuencia es la tartrazina.
Algunos conservantes, como los parabenos, pueden ocasionar dermatitis alérgica de contacto. También la produce el tiomersal, conocido por su presencia en vacunas y en algunos colirios, soluciones antisépticas y nebulizadores nasales.
Entre las sustancias empleadas como conservantes/antioxidantes, se encuentran los sulfitos, con los que se han descrito casos de asma bronquial, dermatitis de contacto, urticaria, anafilaxia y síntomas digestivos como dolor abdominal y diarrea. El diagnóstico en estos casos se basa principalmente en la historia clínica y las pruebas de provocación.
Otros excipientes implicados en las reacciones a fármacos que los contenían son la carboximetilcelulosa, la gelatina, el polisorbato y el polietilenglicol.
¿En qué consiste la alergia a la insulina?
La insulina es un fármaco que se utiliza para el tratamiento de la diabetes.
La alergia a la insulina es mucho menos frecuente que hace unas décadas. En la actualidad, en torno al 1 % de los pacientes tratados con insulina desarrolla una reacción alérgica. Esto es debido a que solo se usan insulinas humanas y análogos de la insulina, obtenidas por biotecnología que son mucho menos inmunogénicas que las de origen bovino y porcino que se utilizaban inicialmente. Estas insulinas modificadas se caracterizan por la inversión o sustitución de algún aminoácido de su molécula.
Existen diferentes tipos de insulina humana modificada según su mecanismo de acción rápido (lyspro y aspart) o lento (glargina). Además, con el fin de prolongar su acción y retrasar su absorción, a la insulina se le puede añadir protamina o zinc, que también podrían ser, responsables de estas reacciones, aunque con menos frecuencia (figura 1).
Figura 1. Pruebas cutáneas intraepidérmicas positivas a insulina aspart y negativas a insulina lispro (Créditos, F. 145)
Las reacciones alérgicas a la insulina se han clasificado en tipo I, mediadas por IgE, incluyendo reacciones locales y generalizadas; tipo III, mediadas por inmunocomplejos y tipo IV o retardadas, mediadas por linfocitos.
Las reacciones locales en el lugar de la inyección son las más frecuentes. Su aparición puede ser inmediata o tras unos minutos. Se caracteriza por lesiones rojizas con picor en la zona de pinchazo que en general son leves y mejoran en los primeros meses de tratamiento. Puede haber una reacción local con una respuesta intermedia, palpable, dolorosa, que comienza a las 4-8 horas de la inyección y persiste 1-3 días con un pico a las 12 horas. Y por último, se puede tener una respuesta tardía, de inicio a las 12 horas y pico a las 24-48 horas. Estas últimas reacciones se han relacionado más con el zinc, las resinas epoxi o los acrilatos contenidos en la bomba de infusión.
La insulina también puede provocar reacciones generalizadas que incluyen: urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia, enfermedad del suero o vasculitis leucocitoclástica.
¿Cómo se diagnostica la alergia a la insulina y cuál es su tratamiento?
La realización de pruebas cutáneas (intraepidérmicas e intradérmicas) constituye actualmente una herramienta útil. Son positivas en aproximadamente el 40 % de los pacientes que se estudian por sospecha de alergia a la insulina. Deben realizarse a diferentes insulinas y a sus componentes para así, dependiendo de los resultados, poder elegir una alternativa para tratar al enfermo. También la determinación de IgE específica a estas insulinas es útil sobre todo en pacientes con reacciones sistémicas.
Las reacciones locales se pueden tratar. Podemoscambiar el lugar de la inyección o la pauta de administración o incluso añadir un antihistamínico al tratamiento del paciente.
En el caso de las reacciones generalizadas, debemos suspender el uso de esa insulina y sustituir por otra que haya tenido un resultado negativo en prueba cutánea y en la prueba de exposición controlada a la misma.
Si no hay alternativa y todas las pruebas son positivas, se podría realizar un protocolo de desensibilización para lograr que el enfermo tolere la insulina necesaria para tratar su diabetes.
¿Qué son los medios de contraste radiológico?
Los medios de contraste son sustancias que intensifican las imágenes obtenidas mediante técnicas como la radiografía convencional, la tomografía computarizada, la resonancia o la ecografía. Los que se utilizan en radiología (MCR) son compuestos orgánicos yodados.
La prevalencia de las reacciones alérgicas a MCR se sitúa entre un 0,05-0,1 % de los pacientes sometidos a estudios radiológicos con MCR.
¿Producen reacciones alérgicas los MCR?
Los MCR producen reacciones adversas que pueden clasificarse en tres grupos: 1) reacciones de hipersensibilidad, que pueden ser o no alérgicas, 2) reacciones tóxicas y 3) reacciones no relacionas con la exposición al mismo. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser inmediatas (las que aparecen dentro de la primera hora tras la administración) o no inmediatas o tardías (las que aparecen después de la primera hora).
¿Qué síntomas y qué personas tienen más riesgo de sufrir una reacción alérgica a los medios de contraste?
Los síntomas más comunes de las reacciones inmediatas son eritema y urticaria con o sin angioedema, apareciendo en más del 70 % de los pacientes que sufrieron reacciones. Otros síntomas más graves son los respiratorios, digestivos o cardiovasculares.
Las reacciones no inmediatas más comunes son las erupciones maculopapulares (30-90 %), seguidas de la urticaria retardada.
Las manifestaciones clínicas como calor, enrojecimiento facial, mareo y nauseas pueden aparecer inmediatamente después de la administración del contraste. Generalmente se resuelven espontáneamente y no son sugerentes de reacciones alérgicas.
El factor de riesgo más importante es el haber sufrido una reacción previa. Existen otros factores de riesgo para las reacciones inmediatas tales como la existencia de pluripatología, el uso concomitante de otros fármacos (betabloqueantes), la administración rápida del fármaco, antecedente de mastocitosis, coexistencia de enfermedades autoinmunes o de infecciones víricas.
La alergia a moluscos, crustáceos, pescados y otras fuentes de yodo, no es un factor de riesgo para el desarrollo de una reacción de hipersensibilidad al MCR.
¿Cómo se diagnostican y cuál es el manejo posterior de estas reacciones?
Para el diagnóstico de las reacciones tanto inmediatas como no inmediatas se deben realizar pruebas cutáneas, con lectura inmediata (15 minutos) y tardía (24-48 horas). Es aconsejable realizar pruebas con varios contrastes, debido a la existencia de una reactividad cruzada entre ellos.
En ocasiones, hay que valorar la prueba de exposición controlada para confirmar o descartar reacciones con un MCR o para buscar MCR alternativos al que produjo la reacción.
Los tratamientos previos a la administración del MCR con antihistamínicos y corticoides son más útiles en las reacciones anafilactoides.
Para elegir el MCR que posteriormente puede ser administrado se tendrán en cuenta los resultados de las pruebas cutáneas realizadas, el MCR que indujo la reacción (si se conoce), la gravedad de esta, la disponibilidad de otros MCR alternativos y la información disponible sobre la potencial reactividad cruzada entre los distintos MCR.
¿Qué otros medios de contraste existen?
Los medios de contraste con bario se utilizan para visualizar áreas del tracto digestivo. La mayoría de las reacciones son leves y no alérgicas e incluyen diarrea, estreñimiento, nauseas u vómitos.
El gadolinio es el medio de contraste más usado en resonancia magnética y la frecuencia de reacciones es menor que con los medios de contraste iónicos. Los factores de riesgo para presentar una reacción a gadolinio y los síntomas clínicos son similares a los descritos.
¿Qué tipo de reacciones producen los antihipertensivos?
Existen diferentes grupos de fármacos empleados como antihipertensivos, entre los que destacan por su mayor frecuencia de uso los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), los betabloqueantes, los calcioantagonistas y los diuréticos tiazídicos.
Los IECA se han relacionado con la aparición de episodios de angioedema (figura 2). Estos episodios pueden ocurrir con independencia del tiempo que lleven con el tratamiento, aparecen de forma errática y tienen una localización predominantemente facial, aunque se han descrito casos graves de obstrucción de la vía aérea superior. Se han descrito algunos factores de riesgo para padecer angioedema por IECA, como ser mujer, mayor de 65 años o de raza afroamericana. Por otro lado, los IECA también pueden producir tos seca y persistente. Tanto la tos como el angioedema desaparecen progresivamente al suspender el fármaco. El angioedema producido por ARA-II es menos frecuente.
Figura 2. Angioedema lingual por IECA (Créditos, F. 146)
Los betabloqueantes pueden producir exacerbaciones en pacientes asmáticos, siendo menor el riesgo con los denominados cardioselectivos. También se debe tener precaución en caso de anafilaxia ya que pueden disminuir la respuesta a adrenalina.
Los antagonistas del calcio se han relacionado, entre otros, con cuadros de prurito, edema, fotosensibilidad. Dentro de los fármacos de este grupo, las reacciones con amlodipino son menos frecuentes que con diltiazem.
Por último, una de las reacciones más conocidas relacionadas con los diuréticos es la fotosensibilidad asociada a tiazidas.
¿Cómo se manifiesta la alergia a los fármacos anticonvulsivantes?
Los anticonvulsivantes son un grupo de fármacos utilizados para diversas enfermedades: epilepsia, ansiedad, dolores neuropáticos, trastornos bipolares, etc.
Los más usados son: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y oxcarbazepina pero también pertenecen a este grupo, el ácido valproico, la lamotrigina, etosuximida, la gabapentina, el levetiracetam, clonazepam, etc.
La incidencia de reacción por estos fármacos se eleva en algunos estudios hasta el 12 %. Son los fármacos más frecuentemente asociados a reacciones cutáneas graves que suelen presentarse entre la segunda y tercera semana desde el inicio del tratamiento. Pueden manifestarse como exantemas leves o como reacciones muy graves con afectación cutánea importante y en otros órganos, como es el síndrome de Stevens- Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de hipersensibilidad por anticonvulsivantes (figura 3).
Figura 3. A) Síndrome de Stevens-Johnson por fenitoína. B) Necrólisis epidérmica tóxica por carbamazepina (Créditos, F. 147)
El síndrome de hipersensibilidad por anticonvulsivantes es una reacción medicamentosa grave, potencialmente mortal, caracterizada por exantema, fiebre, adenopatías y afectación multiorgánica. Es frecuente la aparición de lesiones en mucosas (a nivel bucal, conjuntivitis, faringitis…) y la afectación hepática, que puede ser muy importante y evolucionar a una hepatitis fulminante, con una mortalidad de entre un 10 y un 20 %.
¿Es importante diagnosticar estas reacciones graves cuanto antes?
Efectivamente, el diagnóstico precoz y la retirada del fármaco implicado es lo que nos lleva a un mejor pronóstico, aunque a veces algunos síntomas pueden durar meses. Se ha visto que existe un riesgo mayor de que familiares de pacientes que han sufrido este síndrome puedan desarrollar el mismo tipo de reacciones al usar estos fármacos.
Estos cuadros se diagnostican a través de la clínica y a veces pueden confirmarse únicamente por datos en la biopsia cutánea y en pruebas epicutáneas (de parche), pero en reacciones cutáneas graves no está indicada en ningún caso la prueba de exposición al fármaco implicado.
Tras suspender el fármaco y pautar tratamiento con corticoides como primera opción, debe también prohibirse el uso de medicamentos relacionados estructuralmente, como la primidona, fenobarbital, oxcarbazepina, amitriptilina, etc., y recomendar medicación alternativa con otras familias o con fármacos algo más seguros por su diferencia en la estructura química, como son: pregabalina, vigabatrina, topiramato, levetiracetam, etc.
¿Qué son los corticoides y qué tipo de reacciones alérgicas pueden producir?
Los corticoides son hormonas esteroideas producidas en la corteza suprarrenal. Pueden producir reacciones alérgicas, pero son poco frecuentes, si tenemos en cuenta su amplio uso en la práctica clínica.
Un efecto secundario debido a la administración de corticoides es la aparición de eritema facial.
La vía de administración intravenosa o intraarticular es la que induce con más frecuencia reacciones adversas y los fármacos implicados son la metilprednisolona y la hidrocortisona.
La sensibilización a los corticoides por vía tópica es la más conocida, y generalmente, se demuestra un mecanismo de hipersensibilidad retardada.
Se debe sospechar de una alergia a corticoides cuando hay un empeoramiento de la enfermedad de base o se presenten reacciones sugerentes de este mecanismo..
Pueden presentarse reacciones inmediatas (anafilaxia, urticaria, angioedema) o reacciones retardadas, donde la clínica más frecuente es la cutánea (eritema, angioedema, reacciones exantemáticas o eccematosas).
En algunos casos, las reacciones alérgicas atribuidas al fármaco se deben a los excipientes que contiene el preparado farmacológico.
En el diagnóstico de las reacciones inmediatas, se utilizan pruebas cutáneas y de exposición controlada para comprobar la tolerancia de otros corticoides, mientras que en reacciones retardadas la utilización de pruebas epicutáneas o del parche puede ser útil.
¿Pueden producir reacciones los colirios?
Existen múltiples sustancias que se emplean a nivel oftalmológico, entre las que se encuentran antibióticos, betabloqueantes, midriáticos, mióticos, antihistamínicos, corticoides, anestésicos locales, AINE y las soluciones empleadas en el cuidado de las lentes de contacto.
Las reacciones adversas producidas por productos oftalmológicos pueden ser debidas a los principios activos o sus excipientes.
La piel periorbitaria, por sus características, es una zona susceptible a la sensibilización alérgica de contacto. Es frecuente que las pruebas epicutáneas con colirios sean negativas, aun existiendo una historia sugerente.
A pesar de usarse con frecuencia en oftalmología, las reacciones alérgicas a colirios midriáticos son poco frecuentes. Entre ellos, la fenilefrina es uno de los causantes más frecuentes.
Los betabloqueantes se han relacionado con casos de dermatitis de contacto y también con la aparición de broncoespasmo tras su administración.
¿Pueden dar alergia las vitaminas?
A pesar de estar presentes en medicamentos, cosméticos e incluso en alimentos, las reacciones alérgicas a vitaminas son muy poco frecuentes. Se han descrito reacciones con vitamina B1, B2, B6, B12, vitamina D, vitamina K y ácido fólico, tanto inmediatas en forma de urticaria, angioedema o anafilaxia, como dermatitis de contacto.
La vitamina B1 es la más alergénica; se asocia a reacciones generalizadas tras su administración intravenosa, siendo la vía oral generalmente mejor tolerada. Las vitaminas B2 y B12 se han relacionado con cuadros de anafilaxia.
Respecto a la vitamina D, por ejemplo el calcipotriol, que se emplea en el tratamiento de la psoriasis, se ha relacionado con la aparición de dermatitis alérgica de contacto.
Se han descrito reacciones anafilactoides tras la administración intravenosa de vitamina K. También se ha relacionado a esta vitamina con casos de dermatitis alérgica de contacto.
La alergia al ácido fólico es poco frecuente.
¿En qué consiste la hipersensibilidad a los antineoplásicos y cómo se diagnostica?
Los fármacos antineoplásicos actúan suprimiendo la proliferación de diferentes tumores por lo que su uso en la actualidad se ha incrementado y de la misma manera las reacciones alérgicas a ellos.
La aparición de nuevos fármacos y cada vez más selectivos de cada tumor, hace que la lista de estos medicamentos sea muy amplia.
Las reacciones de hipersensibilidad a los antineoplásicos se definen como aquellas reacciones que no se pueden predecir y que no pueden ser explicadas ni por su mecanismo farmacológico, ni por su perfil de toxicidad. Son poco frecuentes y generalmente, se asocian con ciertos quimioterápicos: platinos, taxanos, epipodofilotoxinas, asparraginasa, procarbacina y anticuerpos monoclonales. Los síntomas pueden aparecer muy rápidamente tras la administración del fármaco o tardar días. Su clínica varía desde reacciones cutáneas leves (eritema, urticaria, angioedema) a reacciones graves con compromiso vital, con síntomas respiratorios y cardiovasculares e incluso la muerte.
El mecanismo por el cual se producen es muy variado: reacciones IgE mediadas, liberación inespecífica de mediadores por los mastocitos y los basófilos, activación del complemento, liberación de citoquinas y, menos frecuentemente, mecanismos de hipersensibilidad de tipo II, III y IV.
Este tipo de reacciones, hoy en día cada vez más frecuentes por el aumento del uso de estos fármacos, plantean un reto muy importante, tanto a nivel diagnóstico como terapéutico, ya que son pacientes complejos con múltiples patologías asociadas y que siguen varios tratamientos con diversos fármacos a la vez. Por lo que es muy importante no solo valorar la gravedad de la reacción sino también conocer a fondo el quimioterápico implicado y su mecanismo de acción.
¿Qué opciones de tratamiento hay en cada caso tras una reacción a los antineoplásicos?
Los platinos son ampliamente utilizados en el tratamiento de tumores de ovario, pulmón y tumores neurológicos. El riesgo de padecer una reacción aumenta conforme crece el número de ciclos de tratamiento administrado y el intervalo de tiempo entre ellos.
La mayor parte de las reacciones causadas son IgE mediadas y cursan con: prurito, urticaria, angioedema, broncoespasmo, hipotensión, etc. Pero además pueden producir reacciones infusionales que aparecen generalmente entre minutos y horas después de la administración y cursan con: escalofríos, fiebre, dolor abdominal, diarrea y opresión torácica, entre otros. Este tipo de reacciones no requieren la supresión del fármaco y se controlan con premedicación y disminución de la velocidad de perfusión del medicamento.
Para su diagnóstico, se realizan pruebas cutáneas que tienen una alta sensibilidad y un valor predictivo negativo, de tal manera que si un paciente tiene una prueba cutánea positiva, no se debería administrar el fármaco y solo se debería reintroducir bajo supervisión de un alergólogo y mediante un protocolo de desensibilización.
Los taxanos, usados en carcinomas de ovario, mama, pulmón y próstata, entre otros, producen con más frecuencia reacciones inmediatas y aparecen durante el primer o segundo ciclo, con síntomas de urticaria, angioedema, eritema, hipotensión, opresión torácica, dolor abdominal y fiebre, llegando a ser mortales en ocasiones. No se conoce bien el mecanismo por el que produce la reacción.
Las pruebas cutáneas son en su mayor parte negativas, por lo que, en estos casos, si la reacción es leve, se puede optar por intentar probar otro taxano (con vigilancia y premedicando al paciente). En la actualidad existe en el mercado un taxano (nab-paclitaxel) que no tiene disolventes (cremophor) ni excipientes (polisorbato 80), motivo por el que es mejor tolerado. Si, por el contrario, la reacción es grave, se debería pasar a un protocolo de desensibilización, que en general es bien tolerado en estos casos.
Material utilizado en desensibilización subcutánea a antineoplásicos (izquierda) e intravenosa (derecha). (Créditos, F. 148)
¿Los anticuerpos monoclonales son todos antineoplásicos?
No, los anticuerpos monoclonales son inmunoglobulinas que combinan en muchos casos una parte humana y otra de origen murino. Actúan en el sistema inmunitario modulando la inflamación y la proliferación celular. Se usan en el tratamiento de diferentes enfermedades y son muy específicas para cada una de ellas (artritis reumatoide, asma, urticaria, linfoma no Hodgkin, carcinoma gástrico…).
En concreto, algunos de los antineoplásicos que se usan como tratamiento de tumores pueden producir reacciones adversas (fiebre, astenia, mialgias, acné, trombosis, insuficiencia cardíaca…) o bien reacciones de hipersensibilidad, que se distinguen en: infusionales (inmediatas o tardías) y reacciones en el punto de la inyección, que suelen aparecer a las 24-78 horas tras administrar el fármaco de manera subcutánea.
En muchos casos, el diagnóstico se puede establecer mediante pruebas cutáneas con el fármaco implicado.
La necesidad de su uso conllevaría, muy probablemente, reintroducirlo en desensibilización, como se ha visto en otros fármacos.
¿Pueden producir alergia las heparinas?
Las heparinas son fármacos anticoagulantes, usados en el tratamiento de las enfermedades tromboembólicas. Este grupo incluye un gran espectro de agentes como heparinas no fraccionadas (heparina cálcica y sódica), heparinas de bajo peso molecular (dalteparina sódica, nadroparina cálcica, certoparina, tinzaparina, enoxaparina, reviparina), heparinas sintéticas y pentasacáridos sintéticos.
La incidencia de las reacciones por hipersensibilidad es baja, si se tiene en cuenta el amplio uso de las heparinas de bajo peso molecular en la práctica clínica.
Los efectos adversos más frecuentes son trastornos hemorrágicos. Dentro de las reacciones por hipersensibilidad, las más frecuentes son las reacciones no inmediatas, que incluyen pequeñas lesiones eritematosas y prurito en la zona de la inyección, exantema maculopapular y lesiones eccematosas generalizadas. Son más frecuentes en mujeres, personas obesas y en tratamientos prolongados o repetidos.
El diagnóstico se basa en una historia clínica adecuada y la realización de pruebas cutáneas. La prueba de exposición controlada es necesaria, a pesar de la negatividad de las pruebas cutáneas.
En caso de sospecha de una reacción por hipersensibilidad, se debe suspender el tratamiento, y buscar medicación alternativa, como anticoagulación oral o el empleo de otras heparinas con las que no se detecte sensibilización.