Los corticoides

¿Qué son los corticoides y qué importancia tienen?

Los corticoides, o dicho de forma más académica, glucocorticosteroides, incluyen, por una parte, una serie de hormonas esteroideas producidas de forma natural en la corteza de las glándulas suprarrenales y, por otra, los derivados sintéticos que se consiguen modificando su estructura química básica. La ausencia de dichas hormonas da lugar a la denominada enfermedad de Addison, y su producción excesiva provoca lo que se conoce como enfermedad de Cushing, procesos ambos que quedan fuera del ámbito de la Alergología.

La importancia de los corticoides, desde el punto de vista farmacológico, deriva tanto de los potentes efectos antiinflamatorio e inmunosupresor que poseen, como de los diversos efectos secundarios que pueden provocar. Inicialmente, su efecto antiinflamatorio se demostró en enfermedades reumatológicas, y posteriormente se amplió a otros muchos procesos inflamatorios, como el asma bronquial. En un primer momento, el estudio de los corticoides se dirigió a analizar sus propiedades y a conseguir moléculas más activas. Posteriormente, se centró en mejorar otros aspectos, como la forma de administración, y a reducir sus efectos secundarios. En este sentido, la disponibilidad de corticoides activos, al aplicarlos localmente (vía tópica), y la posibilidad de administrarlos eficazmente de forma inhalada, han sido algunos de los grandes avances logrados en el tratamiento con corticoides. Recientemente, en el contexto de la pandemia por SARS-CoV-2, se ha visto cómo de nuevo ha surgido la controversia sobre la utilidad y la conveniencia o no de utilizar corticoides en procesos inflamatorios de causa infecciosa, para lo cual se ha puesto en un lado de la balanza su potente efecto antiinflamatorio y, en el otro, su efecto inmunosupresor que podría favorecer el agravamiento de la infección.

¿Cuál es su origen y cómo se regula su producción?

Los corticoides naturales se fabrican en la corteza de las glándulas suprarrenales a partir del colesterol, mediante la acción coordinada de varias enzimas. Su producción está regulada por otra hormona sintetizada en la hipófisis y que se denomina hormona adrenocorticotropa (ACTH), la cual, a su vez, está regulada por otra hormona segregada en el hipotálamo, denominada hormona liberadora de corticotropina (CRH), dando lugar de esta forma al eje funcional conocido como eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales (figura 1).

Dicha regulación la ejerce la ACTH a través de varios mecanismos: favoreciendo la disponibilidad de colesterol, regulando la síntesis de las enzimas encargadas de la producción de las hormonas corticoideas, y protegiendo la integridad de la glándula suprarrenal. La influencia hipotalámica sobre el eje se pone de manifiesto en el ritmo de secreción (ritmo circadiano) que se transmite a las glándulas suprarrenales, de forma que la secreción de cortisol (hormona activa producida por la glándula suprarrenal) es máxima alrededor de las ocho de la mañana y mínima a última hora de la tarde. No obstante, se ha comprobado que se trata de un sistema de control dinámico que busca adaptarse a las distintas situaciones y necesidades dentro de ese ritmo circadiano con una secreción pulsátil a lo largo del día (ritmo ultradiano). De esta forma, en situaciones de estrés se mantienen niveles elevados de forma más sostenida.

Los corticoides sintéticos se consiguen realizando modificaciones parciales en la estructura química de los corticoides naturales. En ocasiones, cuando su estructura es idéntica, la denominación del corticoide natural y del sintético es diferente para poder ser distinguidos, como sucede con el cortisol (natural) y la hidrocortisona (sintética). Esas modificaciones van dirigidas, habitualmente, a aumentar su efecto antiinflamatorio y a disminuir sus efectos secundarios.

Figura 1. Eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales. La secreción de corticoides naturales en las glándulas suprarrenales está regulada por otras hormonas segregadas en el hipotálamo y en la hipófisis, formando así un eje funcional. Dicha secreción sigue un ritmo circadiano y ultradiano para adaptarse a las necesidades (Créditos, F. 209)

¿Cuáles son sus mecanismos de acción y sus efectos sobre el organismo?

El principal efecto de los corticoides proviene de su actividad antiinflamatoria, que logran por mecanismos diversos, ya sea promoviendo la transcripción o la no transcripción de determinados genes (vía genómica), o por otros mecanismos (vía no genómica). En general, se atribuyen los efectos antiinflamatorios a la inhibición de la transcripción, y los efectos secundarios a la activación de la transcripción. La vía genómica se caracteriza por ser efectiva con dosis bajas y por su lentitud, dado que necesita la unión del corticoide a su receptor en la célula y la posterior puesta en marcha de todo el mecanismo de la transcripción genética; no se aprecian cambios significativos hasta aproximadamente 30 minutos después de la administración del corticoide. Sin embargo, también se han descrito efectos de los corticoides al cabo de segundos o pocos minutos de su administración, lo que se explicaría por la existencia de mecanismos de acción distintos (no genómicos), específicos o inespecíficos, para los cuales se han propuesto diversas teorías.

Los mecanismos de acción a nivel celular se traducen en una serie de efectos sobre la respuesta del sistema inmunitario, inhibiendo la acción de mediadores proinflamatorios y estimulando la acción de mediadores antiinflamatorios. Esto, a su vez, tiene su reflejo en los cambios que tienen lugar en las diferentes poblaciones de células que intervienen en la respuesta inmunológica, y en los procesos inflamatorios: células dendríticas, linfocitos T, macrófagos, granulocitos, mastocitos; todo ello dirigido, en última instancia, a proteger nuestro organismo de los daños que provocaría una respuesta inmunitaria exagerada.

¿Qué efectos secundarios tienen los corticoides?

En general, se trata de efectos no deseados de su propia acción y de la inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales, pudiendo afectar a diversos órganos y sistemas. Los más importantes son:

• Metabolismo: aumentan la glucemia (concentración de azúcar en la sangre), por lo que pueden provocar un mal control en la diabetes; inducen la destrucción de proteínas, dando lugar a una disminución de la masa muscular, e incrementan la lipolisis (destrucción de las grasas), aumentando la concentración plasmática de colesterol. La administración prolongada de corticoides induce una distribución característica de la grasa corporal, y lo que se denomina como hábito cushingoide (cara de luna llena y aumento de la grasa en la nuca y zona supraclavicular). También influyen en el metabolismo del calcio y, a nivel renal, provocan retención de sodio con la consiguiente aparición de edemas y aumento de la tensión arterial.
• Sistema osteoarticular: incrementan la pérdida de calcio y de fósforo del hueso; reducen la absorción de calcio en el intestino y aumentan su eliminación renal, favoreciendo la aparición de osteoporosis y aumentando el riesgo de fracturas. Este efecto se aprecia más en tratamientos prolongados y es más intenso en el primer año. Otro efecto menos frecuente, pero que produce incapacidad, es la necrosis avascular del hueso. En los niños, la administración de corticoides sistémicos produce retraso del crecimiento; este efecto no queda claro cuando se administran por vía inhalada.
• Sistema inmunitario: favorecen la aparición, reactivación o empeoramiento de infecciones como la tuberculosis, así como las causadas por virus, hongos, etc.; sin descartar aquellas producidas por gérmenes poco habituales u oportunistas.
• Piel: producen atrofia y debilitamiento de la piel, que puede provocar la aparición de estrías y el retraso en la cicatrización de las heridas. También se ha observado la aparición de erupciones similares al acné, dermatitis alérgica de contacto y otras lesiones cutáneas relacionadas con su administración tópica (telangiectasias, rosácea, etc.).
• Vías respiratorias superiores (fosa nasal, faringe, laringe): su administración tópica nasal o inhalada puede favorecer en ocasiones la aparición de infecciones oportunistas (candidiasis oral), disfonía o sangrado nasal, habitualmente leves.
• Ojos: aumentan la presión intraocular, sobre todo si se administran por vía oftálmica, y pueden causar cataratas, especialmente en los niños.
• Aparato digestivo: pueden provocar úlcera gastroduodenal.
• Eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales: según sea la dosis, la duración del tratamiento y la forma de administración, inhiben en mayor o menor medida la secreción de ACTH por la hipófisis, pudiendo ocasionar la atrofia de la corteza suprarrenal.
• Reacciones de hipersensibilidad (alérgicas o de otro tipo).

No obstante, hay que tener en cuenta que la mayor parte de esos efectos secundarios aparece cuando los corticoides se administran por vía sistémica, a dosis altas o en tratamientos prolongados. En las enfermedades alérgicas, lo más habitual es utilizar los corticoides mediante administración tópica (cutánea, conjuntival) o bien por vía inhalada (nasal, bronquial), lo cual permite reducir la incidencia de dichos efectos secundarios.

¿Cómo se pueden evitar o reducir los efectos secundarios?

Para prevenir sus efectos secundarios, se debe elegir el corticoide atendiendo a la potencia del fármaco concreto, la dosis y la duración del tratamiento, así como a la vía de administración más adecuada. Salvo en cuadros graves o en situaciones de emergencia en los que se prefiere la vía sistémica (general) ya que se pueden necesitar dosis altas, se recomienda la vía tópica (local) antes que la sistémica, y comenzar con corticoides de menor potencia o en dosis menores. A partir de ahí, si no se consigue un adecuado control de las lesiones o de los síntomas, se podrá aumentar la potencia, como ocurre en la vía cutánea; o las dosis como en la vía inhalada, todo ello dirigido a utilizar la cantidad mínima que sea eficaz y a evitar efectos secundarios (tabla 1).

En cuanto a la duración, será la menor posible, si bien debe mantenerse el tiempo suficiente para alcanzar el control de la enfermedad. Cuando se han administrado en dosis altas y durante un tiempo prolongado, se debe realizar una reducción progresiva de las dosis; la mayor o menor rapidez en la reducción dependerá de las dosis utilizadas y de la duración del tratamiento. Cuando la administración sistémica se deba mantener durante varios días, se deberá realizar siguiendo el ritmo circadiano de su secreción natural; es decir, se administrará en dosis única matutina o, cuando esta se reparta en varias tomas, la más alta será la de la mañana. Además, si se necesita su administración como tratamiento de mantenimiento durante prolongados períodos de tiempo, se deberá intentar que su administración se pueda realizar en días alternos, en vez de hacerlo diariamente. Todas estas precauciones van dirigidas a eludir los efectos de una posible supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suparrenales.

Hay que recordar que los distintos corticoides no tienen la misma potencia a las mismas dosis, aspecto que se debe tener en cuenta al sustituir un fármaco por otro y ajustar la dosificación según las tablas de equivalencia existentes.

En el caso de la vía inhalada, la correcta utilización de los dispositivos es fundamental para disminuir el depósito del fármaco en la boca y la faringe, y evitar efectos secundarios locales.

Tabla 1. Tabla de equivalencia de corticoides orales

¿Cuáles son sus indicaciones terapéuticas?

Son muy numerosas, aunque algunas de ellas aún son objeto de debate (tabla 2). En casos de insuficiencia suprarrenal se usan como tratamiento sustitutivo. No obstante, su uso más frecuente obedece a sus propiedades antiinflamatoria e inmunosupresora en enfermedades con componente inflamatorio o inmunitario importantes, entre las que se encuentran procesos alérgicos broncopulmonares, nasales, cutáneos, oculares, etc. En otros casos, como ocurre en algunas enfermedades hematológicas, se emplean por su capacidad para provocar la muerte de determinadas células (apoptosis).

En situaciones especiales como el embarazo y la lactancia, se debe ser más precavido, si cabe, en la valoración de los riesgos y los beneficios. Los riesgos para la madre no son distintos de los existentes fuera de estas situaciones, si bien conviene prestar más atención por las posibles repercusiones sobre el feto o el recién nacido, fundamentalmente en lo que se refiere a la posibilidad de infecciones o un potencial retraso en el crecimiento. Aun así, puede haber ciertos procesos en los que se consideren indicados los corticoides, tanto aquellos relacionados con el propio embarazo (maduración pulmonar fetal, vómitos del embarazo, algunos déficits enzimáticos del feto, etc.), como coincidentes con este o con la lactancia (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerodermia y otras enfermedades autoinmunes, asma bronquial, algunas dermatosis, enfermedad de Addison, etc.).

En los niños, a pesar del riesgo de un posible retraso del crecimiento, existen procesos en los que los corticoides son la primera elección de tratamiento.

Tabla 2. Indicaciones terapéuticas de los corticoides

¿Qué indicaciones tienen en los procesos alérgicos broncopulmonares?

Su principal indicación es el tratamiento del asma bronquial, pero también se utilizan en otras enfermedades menos frecuentes, como las neumonitis por hipersensibilidad, la aspergilosis broncopulmonar alérgica, la neumonitis eosinofílica o el síndrome de Churg-Strauss.

En el asma bronquial, la aplicación de corticoides inhalados ha permitido reducir los efectos secundarios de estos medicamentos y extender su utilización. Su efecto, como antiinflamatorio de las vías respiratorias, se manifiesta en la reducción tanto de los síntomas como de la frecuencia y gravedad de las reagudizaciones. Los corticoides inhalados se consideran la medicación que, administrada a diario en largos períodos de tiempo, resulta más efectiva para el control del asma persistente. La tendencia actual es su introducción precoz en dosis altas, para alcanzar rápidamente el control y, posteriormente, reducir la dosis a la mínima que sea capaz de mantenerlo. Las guías de actuación nacionales (GEMA) e internacionales (GINA) establecen los criterios necesarios para el tratamiento escalonado del asma. En sus versiones actuales, como novedad recomiendan que todos los adultos y adolescentes con asma puedan recibir un tratamiento de rescate que contenga corticoides inhalados. En el asma leve, en combinación con formoterol o, en caso de no tener esa posibilidad, al mismo tiempo que se utiliza el broncodilatador de rescate. Por el contrario, en el asma grave (escalón 6 de tratamiento) la utilización de corticoides sistémicos ha sido relegada a un segundo plano frente a la opción de utilizar tratamientos biológicos (figura 2).

Tanto en las neumonitis por hipersensibilidad, como en la aspergilosis broncopulmonar alérgica, en la neumonitis eosinofílica y en la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (síndrome de Churg-Strauss) el tratamiento farmacológico de elección sigue siendo la administración de corticoides, por vía oral, hasta la remisión de los síntomas, tras lo cual se procede a la reducción progresiva de la dosis y a su mantenimiento durante períodos prolongados de tiempo. En todas estas enfermedades, se están realizando ensayos terapéuticos con distintos agentes biológicos, con resultados diversos, con la intención de poder sustituir el tratamiento con corticoides.

Figura 2. Tratamiento escalonado en el asma según la Guía Española para el Manejo del Asma-GEMA 5.0. (Adaptado con permiso de: GEMA 5.0. Guía Española para el Manejo del Asma. Madrid: SEPAR, 2020) (Créditos, F. 210)

¿Cuáles son sus indicaciones en la patología alérgica nasal?

En las manifestaciones nasales de los procesos alérgicos, los corticoides están indicados tanto en la rinitis alérgica como en la sinusitis y en la poliposis nasal. Se prefiere la administración tópica (intranasal) y su formulación acuosa, ya que reduce la aparición de efectos secundarios sistémicos. Además, esta vía de administración parece influir de forma indirecta, por distintos mecanismos, en la mejoría que también se obtiene de la otitis media serosa y en los síntomas oculares que en ocasiones acompañan a la rinitis alérgica.

Se les considera los fármacos más eficaces para el tratamiento de la rinitis. Según los consensos internacionales (ARIA, EP3OS), los corticoides intranasales son de primera elección en el tratamiento de la rinitis moderada y grave, tanto intermitente como persistente, en el adulto. Resultan eficaces, fundamentalmente, para reducir la congestión nasal, pero también en la disminución del prurito (picor) nasal, los estornudos y la rinorrea (secreciones). Aunque sus efectos se detectan a las pocas horas, su efecto óptimo se consigue al cabo de varios días o semanas consecutivos (tabla 3).

En la poliposis nasosinusal, actualmente se prefiere la prescripción de corticoides intranasales en gotas o por vía sistémica como el tratamiento de primera elección, por delante de la cirugía. También se contempla su utilización para disminuir el tamaño de los pólipos, como preparación antes de la cirugía y después de esta para reducir las recidivas. Se espera que su utilización disminuya con la introducción de los tratamientos biológicos en los casos más graves, sin necesidad de recurrir a la cirugía.

En cuanto a la sinusitis, aunque no está claro que penetren lo suficiente por vía intranasal, sí parece que faciliten el vaciamiento de los senos paranasales al reducir la inflamación de la mucosa nasal. El tratamiento actual de la sinusitis consiste en la administración de corticoides intranasales, junto con lavados nasales con suero salino y, en ocasiones, con descongestivos nasales. Si la causa es alérgica, se debe añadir un antihistamínico y, si se asocia infección, un antibiótico.

Tabla 3. Esquema terapéutico para el tratamiento de la rinitis, según el consenso ARIA

¿Qué indicaciones tienen en procesos dermatológicos de origen alérgico?

Uno de los mayores avances en el uso de los corticoides, y más concretamente en el tratamiento de enfermedades cutáneas de base inflamatoria, se produjo en 1952, cuando fue sintetizada la hidrocortisona, primer corticoide activo por vía tópica cutánea. Desde entonces han aparecido otros muchos, que se clasifican en varios grupos según su potencia (tabla 4).

Los corticoides son considerados los fármacos de primera elección en el tratamiento de la dermatitis atópica, tanto en fases agudas como en crónicas, ya que reducen el prurito y la inflamación. La elección de uno u otro dependerá de la gravedad y distribución de las lesiones, debiéndose optar por el de menor potencia que sea eficaz. En algunas reagudizaciones graves puede ser necesaria la administración por vía oral de un ciclo de corticoides, aunque cada vez se posicionan mejor los tratamientos biológicos para el tratamiento de los casos más graves.

En la urticaria, los corticoesteroides tópicos no son considerados de utilidad. En casos graves de urticaria aguda y en las exacerbaciones de la urticaria crónica, aunque el tratamiento de primera elección son los antihistamínicos por vía oral, se admite la administración de ciclos cortos de corticoides por vía sistémica, hasta un máximo de 10 días. En urticarias crónicas resistentes al tratamiento con antihistamínicos, los corticoides sistémicos han perdido en gran medida su papel ante la eficacia demostrada en la actualidad por los tratamientos biológicos. Igual ocurre en algunas urticarias físicas, como en la urticaria por presión, donde la respuesta a los antihistamínicos es escasa, y que, en ocasiones, precisaban de tratamientos prolongados de corticoides por vía oral.

En la dermatitis de contacto, la base del tratamiento, además de evitar el agente causal, es la aplicación de corticoides tópicos, con la posibilidad de recurrir a su administración por vía sistémica en casos graves o muy extensos.

Tabla 4. Clasificación de los corticoides tópicos según su potencia

¿Qué indicaciones tienen en la patología alérgica ocular?

En este caso, aunque son muy eficaces, los corticoides se usan habitualmente en ciclos de tratamiento cortos por el riesgo de la aparición de cataratas y de elevación de la presión intraocular. Como sucede en las otras indicaciones citadas anteriormente, la vía tópica en forma de colirio o de pomada oftálmica es la preferida.

En la conjuntivitis alérgica, se recurre a la utilización de corticoides solo en casos extremos en los que no alcanzan a controlarse con los tratamientos habituales.

En la queratoconjuntivitis vernal pueden administrarse por vía tópica en dosis altas y en ciclos cortos, e incluso utilizarse la vía oral en casos de afectación intensa de ambos ojos. En cambio, en la queratoconjuntivitis atópica deben evitarse, aunque puedan aplicarse por vía tópica en ciclos muy cortos, cuando se presenten reagudizaciones intensas.

En la conjuntivitis papilar gigante no suelen utilizarse, mientras que en la blefaritis de contacto se prescriben corticoides tópicos para las lesiones dérmicas de los párpados, siguiendo las mismas pautas que en la dermatitis de contacto de otras localizaciones, teniendo en cuenta la zona y procurando que el fármaco no penetre en el ojo.

¿Cómo deben administrarse?

Como norma general, para evitar los posibles efectos secundarios, se prefiere la vía tópica a la sistémica, valiéndose en cualquier caso de la dosis mínima eficaz y durante el menor tiempo posible.

En cuanto a las vías tópicas, se destinan para conseguir altas concentraciones, directamente, sobre el órgano diana, y así evitar o minimizar la aparición de efectos secundarios. La vía cutánea se utiliza en numerosos procesos dermatológicos de base inmunitaria o inflamatoria, ya que pueden ser aplicados en distintas formas de presentación (loción, espuma, gel, emulsión, crema, pomada, ungüento), según las lesiones tratadas. La administración tópica oftálmica debe seguirse con control oftalmológico, por los posibles efectos secundarios (infecciones, cataratas, glaucoma). La vía intranasal está indicada en el tratamiento de rinitis, sinusitis y poliposis nasal. La vía inhalada es la que más ha avanzado en las últimas décadas, tanto en cuanto a la frecuencia de su utilización, como a las mejoras técnicas de los dispositivos empleados.

¿Qué ventajas tiene la vía inhalada?

Actualmente, la vía inhalada es la recomendada en las guías de tratamiento del asma (GINA, GEMA). En estas guías, los corticoides inhalados se incluyen, al menos como opción, desde el estadio de asma intermitente, y con posible aumento de dosis si no se logra un control suficiente de la enfermedad, gracias a lo cual se elude, en muchos casos, su administración por vía sistémica.

La distribución del fármaco por el árbol bronquial es un factor básico para su eficacia y, con este fin, se dispone de dispositivos de inhalación de polvo seco, dispositivos presurizados y nebulizadores; estos últimos, más utilizados en los niños. Los inhaladores presurizados pueden utilizarse también con la ayuda de una cámara espaciadora, lo que permite disminuir el depósito de fármaco en la boca y en la faringe.

Tanto los dispositivos DPI como los MDI son adecuados para la administración de los corticoides, siempre que la técnica de inhalación se realice correctamente. A la hora de elegir uno u otro tipo, se recomienda tener en cuenta la disponibilidad del dispositivo y la posibilidad de utilizarlo con otros fármacos, el cuadro clínico que se va a tratar, la edad del paciente y su capacidad para utilizarlo correctamente, la duración del tratamiento, el coste económico, la comodidad de uso y las preferencias del paciente y del médico.

¿Qué nuevas perspectivas hay en el uso de corticoides?

Las investigaciones sobre corticoides en los últimos años se han centrado fundamentalmente en el mejor conocimiento de sus mecanismos de acción, que dan lugar así al desarrollo de nuevas moléculas más eficaces y con menos efectos secundarios.

Por otra parte, se han desarrollado los denominados corticoides blandos, fármacos activos en el lugar de aplicación y que se inactivan rápidamente en la circulación general; entre ellos se encuentra el loteprednol, desarrollado inicialmente para uso oftálmico.

Otros fármacos en vías de desarrollo, análogos de los glucocorticoides, son los lazaroides, que se caracterizan por su efecto neuroprotector, y los nitrosteroides, con mejores propiedades antiinflamatorias y menos efectos secundarios.

Entre los corticoides disponibles para su administración por vía inhalada, la ciclesonida cuenta con la particularidad de que una vez inhalada se activa en el árbol bronquial, con la consiguiente reducción de los posibles efectos secundarios a nivel bucofaríngeo.

También se ha ensayado la administración de corticoides transportados por liposomas, para acumular su efecto en el foco de la inflamación, consiguiendo así concentraciones mayores que las obtenidas mediante su administración por vía sistémica.

Otra línea de investigación está dirigida al desarrollo de sistemas de administración que se adapten a la secreción fisiológica pulsátil, mediante microbombas o reservorios subcutáneos, sobre todo para tratamientos sustitutivos o prolongados.

En otro orden, se siguen perfeccionando los dispositivos de inhalación, con el ánimo de conseguir que esta vía sea más eficaz, con tamaños de partículas más adecuados, y permitiendo su utilización en pacientes asmáticos con flujos inspiratorios más pequeños.