Enfermedades alérgicas raras

¿Qué es una enfermedad rara?

Se llaman así por su baja prevalencia. En Europa se considera una enfermedad rara cuando afecta a menos de 5 de cada 10.000 habitantes. Debido a su baja frecuencia, pueden ser menos conocidas y, por ello, existir un retraso en su diagnóstico y en su adecuado tratamiento.

¿Qué es la mastocitosis?

La mastocitosis es un grupo de enfermedades causadas por un aumento en el número de mastocitos en tejidos como la piel, la médula ósea o el tracto digestivo. Los mastocitos, o células cebadas, son células del sistema inmunitario, nuestro sistema de defensa. Contienen gránulos que almacenan histamina, triptasa y otros mediadores químicos. Cuando el mastocito se activa libera estos mediadores y otros sintetizados de novo, causando los síntomas de las reacciones alérgicas. La mastocitosis puede aparecer en la infancia, desde el nacimiento hasta los 3-4 años de edad, o en la edad adulta. Mientras que en los niños se afecta solo la piel (mastocitosis cutánea) en el adulto se produce afectación de otros órganos incluida la médula ósea (mastocitosis sistémica).

¿Qué es la mastocitosis cutánea?

Se produce en el 100 % de las mastocitosis en la infancia y en el 80 % de las del adulto. En la infancia tiene una evolución favorable, ya que, en muchos casos, pero no en todos, las lesiones desaparecen en la pubertad. La variedad más frecuente es la mastocitosis cutánea maculopapular, también llamada urticaria pigmentosa. Las lesiones son fijas, de coloración rojiza marronácea, se encuentran de forma predominante en el tronco, cuello y extremidades, en número variable. Típicamente en el adulto son pequeñas y monomorfas (figura 1), mientras que en el niño son polimorfas, de diferentes tamaños y formas, con lesiones nodulares o en placas.

Figura 1. Mastocitosis cutánea en adulto (Créditos, F. 165)

De presentación habitualmente en la infancia son la mastocitosis cutánea difusa y el mastocitoma solitario. La primera forma es muy infrecuente, con afectación generalizada de toda la piel, que a veces presenta aspecto ampolloso y que puede acompañarse de síntomas sistémicos más graves por liberación de mediadores del mastocito (hipotensión, dolor abdominal, diarrea, irritabilidad, falta de atención). El mastocitoma solitario es la forma más frecuente en los niños: presenta una lesión única (a veces dos o tres), sobreelevada, de color rojizo, marronáceo o amarillento. También se resuelven espontáneamente durante la infancia.

Una característica patognomónica de la mastocitosis cutánea es el signo de Darier: las lesiones responden a la presión, de forma que con la fricción se convierten en habones. Debe evitarse en el mastocitoma y en las lesiones nodulares de los niños, ya que puede provocar liberación masiva de mediadores mastocitarios y episodios de hipotensión.

¿En qué consiste la mastocitosis sistémica?

La mastocitosis sistémica aparece habitualmente en la edad adulta. Está relacionada con una proliferación anormal de mastocitos en diferentes tejidos, incluida la médula ósea, con o sin afectación cutánea. En la gran mayoría de casos (90 %) se trata de mastocitosis sistémicas indolentes, a las que nos vamos a referir; son formas de buen pronóstico, en las que el aumento de mastocitos es pequeño y los pacientes tienen una esperanza de vida normal. Otras formas como la mastocitosis sistémica agresiva o la leucemia mastocitaria, de mal pronóstico, son muy infrecuentes. En ellas se produce una invasión por parte de los mastocitos de la médula ósea, hígado, bazo, ganglios linfáticos o hueso, afectando la función de dichos órganos.

En las formas indolentes, la sintomatología depende de la liberación de mediadores del mastocito y su acción sobre los diferentes órganos afectos (tabla 1). La manifestación cutánea es la más común (90 %), con picor y episodios de enrojecimiento. En una cuarta parte de los casos se producen episodios de anafilaxia, inducidos por la liberación masiva de mediadores presentes en los mastocitos: histamina, triptasa, leucotrienos y prostaglandinas. Son más frecuentes en el adulto (22 %, en niños 6 %), en varones y especialmente en pacientes sin afectación cutánea (hasta un 50 %). Es importante vigilar la aparición de osteoporosis para evitar posibles fracturas óseas patológicas.

Tabla 1. Síntomas en la mastocitosis sistémica por aparatos, debidos a la liberación de mediadores mastocitarios

¿Qué factores pueden desencadenar síntomas en la mastocitosis?

Diversos factores pueden desencadenar liberación de mediadores del mastocito:

• Factores físicos: calor, frío, fricción de las lesiones cutáneas.
• Factores emocionales: estrés, ansiedad.
• Comidas picantes, alcohol.
• Fármacos: antiinflamatorios no esteroideos (AINE), opiáceos como la morfina o codeína, fármacos usados en la anestesia general o local, contrastes iodados.
• Venenos de abeja o avispa
• Niños: irritabilidad, dentición, vacunas, infecciones víricas.

¿Se relaciona la mastocitosis con la alergia a picaduras de abeja o avispa?

La mayoría de los pacientes alérgicos a las abejas o avispas no tienen mastocitosis, pero si es muy característica la asociación de reacciones alérgicas graves por picadura de abeja o avispa, generalmente en varones y que cursan con hipotensión o pérdida de consciencia, y la mastocitosis sistémica indolente. Típicamente son pacientes sin mastocitosis cutánea, con baja carga mastocitaria, no presentan síntomas fuera de los episodios de picaduras y son formas con un buen pronóstico. En estos pacientes se realizan pruebas de alergia a abeja y avispa igual que en la población sin mastocitosis y se deben tratar con vacunas específicas. Estas son seguras y eficaces para prevenir nuevas reacciones alérgicas a picaduras futuras de abeja o avispa y deben mantenerse de por vida en los pacientes con mastocitosis.

¿Cómo se diagnostica la mastocitosis?

Para el diagnóstico de la mastocitosis cutánea se requiere una biopsia de la piel en la que se demuestre la presencia de acúmulos de mastocitos en la dermis.

Para establecer el diagnóstico de mastocitosis sistémica es necesaria la realización de una biopsia de médula ósea. En los pacientes que no tienen afectación cutánea, se dispone de una herramienta clínica (Score de la REMA) que valora síntomas y mide la triptasa en la sangre para determinar qué pacientes son altamente sospechosos de padecer mastocitosis y precisan biopsia de médula ósea. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido para el diagnóstico un criterio mayor (la presencia de infiltrados densos de más de 15 mastocitos en la médula ósea) y cuatro criterios menores: más de un 25 % de mastocitos con morfología anormal, mutación en el gen que codifica el llamado receptor c-KIT del mastocito, expresión anómala del marcador CD2 y/o CD25 en los mastocitos, y un nivel de triptasa superior a 20 ng/ml. El diagnóstico de mastocitosis sistémica se establece con la presencia del criterio mayor y uno menor, o bien con tres criterios menores.

El estudio de médula ósea es complejo y requiere de técnicas altamente especializadas, por lo que debe hacerse en centros cualificados de referencia. Su realización no es urgente, salvo en los raros casos en los que se sospecha una mastocitosis avanzada, y se puede esperar y tratar la enfermedad en base a los síntomas. En los niños es excepcional realizarla. En el adulto aporta un valor pronóstico, dependiendo de si la mutación del c-kit afecta solo a los mastocitos o también a otras células de la médula ósea.

Para estudiar la extensión de la proliferación de mastocitos se usan técnicas de imagen médica (radiografía, ecografía, escáner) con el fin de detectar el aumento de tamaño de los ganglios linfáticos, hígado, bazo o la presencia de lesiones óseas. La densitometría ósea se utiliza para vigilar la aparición de osteoporosis. También se pueden realizar endoscopias y biopsias del tubo digestivo con el fin de detectar infiltración de mastocitos en las paredes del tubo digestivo.

¿Cómo se trata la mastocitosis?

El tratamiento de la mastocitosis sistémica indolente se basa en dos aspectos:

1. Conocer y evitar factores desencadenantes. Cada paciente debe conocer los suyos. Existen además protocolos de premedicación con antihistamínicos, corticoides o sedantes para evitar el estrés en situaciones de riesgo como la anestesia, el parto o la administración de contrastes iodados.
2. Fármacos estabilizadores del mastocito como el cromoglicato de sodio, que previenen la liberación de mediadores o fármacos bloqueantes de la acción de dichos mediadores como los antihistamínicos anti-H1 (dexclorfeniramina, loratadina etc) o anti-H2 (famotidina), antileucotrienos (montelukast) o inhibidores de prostaglandina (como la aspirina; esta puede causar reacciones peligrosas, por lo que solo debe usarse bajo estricto control médico). Se administran a diario para prevenir los síntomas por liberación de mediadores. En pacientes con anafilaxia recurrente a pesar de los tratamientos mencionados se ha utilizado con éxito omalizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IgE. En los episodios agudos se administrará antihistamínico y corticoide sistémico. Los pacientes que han sufrido anafilaxia deben disponer de autoinyectores de adrenalina para su autoadministración.

Como se ha mencionado, es importante el tratamiento específico de la alergia al veneno de abeja o avispa con vacunas (inmunoterapia) así como el tratamiento de la osteoporosis asociada a la mastocitosis.

¿Qué es el síndrome de activación mastocitaria idiopático o no clonal?

Se caracteriza por síntomas recurrentes debidos a la liberación de mediadores del mastocito, sin lesiones de mastocitosis en la piel y en los que no se detectan mastocitos clonales o mastocitosis. En muchas ocasiones los síntomas aparecen sin un desencadenante claro. La medición de la triptasa elevada en los episodios de síntomas apoya el diagnóstico. El tratamiento es similar al de la mastocitosis sistémica indolente, evitando los desencadenantes y bloqueando la liberación y el efecto de los mediadores del mastocito.

¿Qué es el angioedema hereditario?

El angioedema es un edema que se produce en el tejido subcutáneo o submucoso debido a un aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos por la acción de sustancias vasoactivas, provocando la salida de fluidos a los tejidos y su tumefacción. A diferencia del angioedema alérgico, a menudo asociado a urticaria o ronchas en la piel u otros síntomas de alergia, que es producido por la histamina (angioedema histaminérgico), el angioedema hereditario (AEH) se debe a la acción de la bradicinina (angioedema no histaminérgico o bradicinérgico). Este último es mucho menos frecuente y no se asocia a urticaria. La bradicinina resulta de la activación de diferentes sistemas interrelacionados entre sí: el sistema del complemento, el sistema de contacto, el sistema de la coagulación y el de la fibrinolisis.

El AEH es una enfermedad genética rara, debida a mutaciones en diferentes genes, que resultan en una alteración de los sistemas mencionados y en una producción excesiva de bradicinina, que causa ataques recurrentes de angioedema. Se transmite de padres a hijos y su prevalencia se ha estimado en 1/50.000 personas.

¿Qué tipos de angioedema hereditario existen?

El más común se asocia a un déficit en una proteína llamada C1-Inhibidor (C1-INH), que actúa en los diferentes sistemas mencionados frenando la producción de bradicininas. En el tipo I, más frecuente, el déficit es cuantitativo, mientras que en el tipo II, el déficit es funcional. En los últimos años se ha descrito un AEH con C1-INH normal, menos frecuente, en el que se van descubriendo diferentes mutaciones genéticas causantes: factor XII de la coagulación, plasminógeno, kininógeno-I o angiopoyetina-I. En otros casos no se han identificado las mutaciones (tabla 2).

Tabla 2. Tipos de angioedema hereditario

¿Cómo se manifiesta el angioedema hereditario?

Se caracteriza por ataques recurrentes de angioedema, sin picor y sin fóvea a la presión, que afectan a la piel (cara, extremidades o genitales) y las mucosas del tracto digestivo (ataques de dolor intenso y distensión abdominal) o del tracto respiratorio superior (lengua, úvula, laringe) y que duran 2-5 días. El edema laríngeo es la manifestación más grave, pudiendo causar la muerte por asfixia. El 50 % de los pacientes pueden presentar un ataque laríngeo a lo largo de su vida. Los episodios abdominales pueden simular cuadros de abdomen agudo, como la apendicitis, y llegar a la cirugía. Los ataques de angioedema pueden ir precedidos de síntomas prodrómicos como fatiga, hormigueo, debilidad o una erupción en la piel (rash) característica serpiginosa no pruriginosa denominada eritema marginatum, que no debe confundirse con la urticaria.

Los ataques suelen iniciarse en la edad escolar o la adolescencia. La expresión clínica o gravedad es muy variable, incluso entre miembros de la misma familia o en un mismo paciente a lo largo de su vida.

La forma asociada a mutaciones del gen del factor XII, se expresa más en mujeres (los varones pueden ser portadores asintomáticos) y se ve determinada o agravada por situaciones de exposición a estrógenos como el embarazo o la toma de anticonceptivos orales. Es más frecuente la localización facial de los ataques.

Los episodios de angioedema pueden desencadenarse por múltiples factores, como infecciones, traumatismos, estrés, procedimientos médicos (como manipulaciones dentales, endoscopias, cirugías) y algunos medicamentos, como los estrógenos y los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial y patología cardíaca.

Los ataques de angioedema pueden ser desfigurantes, dolorosos, son imprevisibles, potencialmente graves, afectan a la actividad diaria laboral, escolar o familiar, ocasionan repetidas visitas a urgencias, a veces con diagnósticos erróneos o tratamientos inadecuados y puede transmitirse la enfermedad a los hijos. Por todo ello afectan de forma muy importante a la calidad de vida de los pacientes (figura 2).

Figura 2. Múltiples factores afectan la calidad de vida de los pacientes con AEH (Créditos, F. 166)

¿Cómo se diagnostica el angioedema hereditario?

Para el diagnóstico es fundamental una sospecha clínica ante episodios recurrentes de angioedema sin urticaria y la existencia de familiares afectados. El diagnóstico de laboratorio se apoya en la medición en sangre de los niveles del factor del complemento C4, y del C1-INH cuantitativo y funcional, disminuidos en el AEH por déficit de C1-INH (tabla 2). En el AEH con C1-INH normal, estos valores son normales. El estudio genético de las diferentes mutaciones proporcionará el diagnóstico de confirmación. Los familiares de un paciente diagnosticado también deben ser estudiados.

¿Cómo se trata el angioedema hereditario (AEH)?

El AEH no responde al tratamiento habitual empleado para el angioedema alérgico o histaminérgico con antihistamínicos, corticoides o adrenalina.

En los últimos años se ha avanzado notablemente en los tratamientos disponibles para el AEH, con el objetivo no solo de disminuir la gravedad y la frecuencia de los ataques sino también de tener fármacos más fáciles de administrar y con menos efectos secundarios, mejorando todo ello la calidad de vida de los pacientes. El manejo comprende tres enfoques: el tratamiento de los ataques agudos, la prevención de los ataques o profilaxis a largo plazo y la profilaxis a corto plazo ante factores desencadenantes conocidos como intervenciones dentales, cirugías, endoscopias, infecciones o períodos de estrés.

Para los ataques agudos se emplea concentrado de C1-INH derivado de plasma administrado por vía intravenosa, o icatibant (bloquea la acción de la bradicinina sobre su receptor) que se administra por vía subcutánea. Deben administrase lo más precozmente posible para una mayor eficacia.

En la profilaxis a largo plazo se emplean andrógenos atenuados (danazol, estanozolol), con el fin de estimular la síntesis hepática del C1-INH. No están exentos de efectos secundarios como la hepatotoxicidad o efectos virilizantes en las mujeres. No pueden utilizarse en niños o mujeres embarazadas. También se utilizan agentes antifibrinolíticos (ácido tranexámico), si bien estos pueden inducir fenómenos de trombosis. El concentrado de C1-INH administrado por vía intravenosa también se utiliza en profilaxis dos o tres veces por semana. Recientemente se ha comercializado en España un concentrado de C1-INH de administración subcutánea, aprobado para profilaxis a largo plazo, administrado dos veces por semana, con alta eficacia y más fácil administración. Próximamente se comercializará también lanadelumab, un anticuerpo monoclonal humano inhibidor de la kalicreína, que se administra por vía subcutánea cada dos o cuatro semanas. Actualmente, se encuentra en fase de investigación un inhibidor de kalicreína de administración oral.

En la profilaxis a corto plazo puede utilizarse de elección concentrado de C1-INH administrado una o dos horas antes del procedimiento o también andrógenos atenuados o antifibrinolíticos.

Todos estos tratamientos están autorizados para el AEH con déficit de C1-INH. Para el AEH con C1-INH normal no existen estudios comparativos con sujetos control, pero sí se han publicado casos en los que se han utilizado con éxito estos mismos tratamientos.

Los pacientes deben disponer de la medicación en casa para tratar ataques agudos y para su administración precoz. Además, la instrucción del paciente y su familiar para la autoadministración del tratamiento tanto por vía intravenosa como subcutánea, les proporciona más seguridad e independencia y mejorará su calidad de vida.

¿Qué es la esofagitis eosinofílica?

Es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta al esófago, en la que predominan un tipo de glóbulos blancos, los eosinófilos, alterándose la motilidad normal del esófago. Su prevalencia va en aumento, afectando a 1/2.000 habitantes. Se considera una forma de alergia alimentaria, ya que está causada mayoritariamente por alérgenos alimentarios. Se asocia con gran frecuencia a otras enfermedades alérgicas como la rinitis, el asma y la alergia a alimentos mediada por IgE. Puede aparecer en la infancia o en la edad adulta.

¿Qué síntomas produce la esofagitis eosinofílica?

En los niños más pequeños predomina el rechazo y la dificultad en la alimentación, apareciendo síntomas inespecíficos como el dolor abdominal, vómitos o ardores en la edad escolar. En la adolescencia aparece la disfagia o dificultad para tragar los alimentos, síntoma predominante en la edad adulta, con episodios de impactación del alimento que pueden requerir forzar el vómito o incluso realizar una endoscopia urgente para desimpactarlo. Ante la disfagia, los pacientes desarrollan hábitos alimenticios de adaptación para evitarla: comen despacio, trocean y mastican mucho los alimentos, beben agua para poder tragar, evitan ciertos alimentos por su textura compacta, como la carne, el pan o el arroz. Estos hábitos enmascaran la disfagia, por lo que es importante detectarlos para poder establecer el diagnóstico.

¿Cómo se diagnostica la esofagitis eosinofílica?

Para el diagnóstico se necesita realizar una endoscopia del tracto digestivo superior, tomado muestras de diferentes tramos del esófago para una biopsia. La endoscopia puede mostrar imágenes características de surcos longitudinales, anillos, una mucosa frágil que puede dañarse por el propio endoscopio, o un exudado blanco formado por los eosinófilos, aunque también puede ser normal. La biopsia es la clave para el diagnóstico, mostrando la presencia de eosinófilos en el epitelio esofágico, más de 15 eosinófilos por campo del microscopio de gran aumento.

¿Cuál es el curso natural de la enfermedad?

Se trata de una enfermedad crónica, en la que, si no se instaura un tratamiento, la inflamación evoluciona hacia una fibrosis del tejido esofágico, produciendo rigidez y estrechamiento del esófago con los años. Por este motivo es muy importante llegar a establecer el diagnóstico y entender que el tratamiento debe ser también crónico para evitar el estrechamiento esofágico.

¿Por qué es importante una valoración por parte del alergólogo?

El 70 % de los pacientes asocian otras enfermedades alérgicas como rinitis, asma o eczema y un 40 % alergia a alimentos. El alergólogo es el único especialista que aporta una valoración global de todas estas enfermedades alérgicas, una correcta interpretación de las pruebas de alergia a menudo positivas y el tratamiento global de toda esta patología. Además, en niños alérgicos a un alimento a los que se les realiza una “desensibilización” o inducción de tolerancia con dicho alimento, puede aparecer posteriormente una esofagitis eosinofílica causada por ese mismo alimento. Esto puede ocurrir en un 3-6 % de los casos. El alergólogo junto con el paciente decidirá entonces la actitud a seguir en cada caso.

¿Pueden las pruebas de alergia a alimentos determinar cuál es el alimento causante de la esofagitis eosinofílica?

Las pruebas de alergia, en piel o en sangre, no pueden determinar por sí solas cuál es el alimento que causa la esofagitis eosinofílica (figura 3). Muchas pruebas alérgicas positivas se deben a reactividades cruzadas con pólenes u otros alérgenos, pero no tienen ningún significado clínico, es decir, son falsos positivos. Por eso no se deben indicar dietas de exclusión de alimentos basadas únicamente en las pruebas de alergia, ya que conducirían en muchos casos a restricciones dietéticas muy importantes y no justificadas o indicadas.

Figura 3. Las pruebas de alergia, en piel o en sangre, no pueden determinar por sí solas cuál es el alimento que causa la esofagitis eosinofílica (Créditos, F. 167)

El alimento que causa la esofagitis eosinofílica solo puede determinarse excluyendo el alimento de la dieta, demostrando mediante endoscopia y biopsia esofágica que la inflamación esofágica eosinofílica desaparece tras la exclusión del alimento y se reproduce de nuevo tras su reintroducción. Para ello se realizan dietas de exclusión de varios alimentos durante 6 semanas y se realiza entonces endoscopia y biopsia. Si la inflamación eosinofílica ha remitido en la biopsia, entonces se reintroducen los alimentos secuencialmente, uno cada 6 semanas, con su correspondiente endoscopia y biopsia para ver cuál de ellos reproduce la inflamación eosinofílica y es, por tanto, causante de la esofagitis. Este es un proceso costoso para el paciente que debe realizar dietas difíciles y someterse a varias endoscopias. Estas se realizan con sedación para facilitar el proceso.

Los alimentos que se deben excluir en las dietas se pueden elegir en base a un resultado positivo en las pruebas de alergia (dieta basada en pruebas de alergia) o de forma empírica, excluyendo los alimentos que con más frecuencia causan esofagitis eosinofílica (dieta empírica de 6, 4 o 2 alimentos). Sabemos que la leche y los cereales con gluten son la causa más frecuente, seguidos de huevo/legumbres y de pescado y marisco/frutos secos. El abordaje empírico tiene mayor rentabilidad diagnóstica que las dietas basadas en pruebas de alergia, especialmente en el adulto.

Durante el proceso de dietas de eliminación es muy importante la valoración y el apoyo de un especialista en nutrición, para evitar deficiencias nutricionales. Pueden indicar suplementos vitamínicos o dietéticos de fórmulas elementales o batidos a base de aminoácidos que no contienen alérgenos para no interferir con el estudio. Además, son importantes los consejos para el seguimiento de las dietas, instruyendo al paciente en los alimentos que debe evitar y aportando alternativas e ideas de menús para facilitar su cumplimiento.

¿Cómo se trata la esofagitis eosinofílica?

Existen tres tratamientos posibles: dietas de exclusión, fármacos y dilatación esofágica.

Una vez determinado el alimento o alimentos causantes de la esofagitis, estos deberán eliminarse de la dieta para siempre. Esto no siempre es posible cuando existen varios alimentos esenciales causantes de la esofagitis o cuando el paciente es alérgico ya a otros alimentos, lo que resultaría en restricciones dietéticas difíciles de mantener.

Aproximadamente la mitad de los pacientes responden a fármacos inhibidores de la bomba de protones (IBP) como el omeprazol. Otro tratamiento eficaz son los corticoides deglutidos administrados de forma local como la fluticasona en gotas o la budesonida en solución viscosa. Los corticoides por vía sistémica no aportan mayor eficacia y sí más efectos secundarios, por lo que apenas se utilizan más que temporalmente en casos graves. En todos los casos se mantendrá la dosis mínima eficaz del fármaco en cada paciente.

La dilatación esofágica consiste en dilatar el esófago mediante un balón que se introduce en el esófago por endoscopia y se infla produciendo un desgarro o rotura en la mucosa. No actúa sobre la inflamación, por lo que no debe utilizarse como tratamiento de entrada, solo en aquellos casos de estrechamiento esofágico que no revierte con tratamiento antiinflamatorio (IBPs, dieta o corticoides). El riesgo de perforación esofágica existe, aunque es menor del 0,5 %.

Actualmente se encuentra en fase de investigación el uso de benralizumab, un anticuerpo monoclonal antirreceptor de IL-5, con efecto antieosinófilo, así como de dupilumab y otros fármacos biológicos en la esofagitis eosinofílica.