Los broncodilatadores

¿Qué son los broncodilatadores?

El estrechamiento de los bronquios, lo que se conoce como broncoconstricción, es una de las características fundamentales del asma bronquial. Uno de los factores que produce el estrechamiento de los bronquios (figura 1) es la contracción del músculo de las paredes bronquiales. El grupo de medicamentos que consiguen que el músculo contraído se relaje es el de los broncodilatadores, que por su efecto constituyen el pilar básico de la terapéutica de esta enfermedad. En el momento actual, este grupo de fármacos se utiliza tanto para el tratamiento agudo de los síntomas como para conseguir el control a largo plazo y evitar la aparición de la sintomatología bronquial.

Figura 1. Bronquio normal y bronquio de un sujeto asmático. (Créditos, F. 205)

¿Cuáles son los broncodilatadores más importantes?

Hace aproximadamente sesenta años, aparecieron los primeros broncodilatadores denominados agonistas betaadrenérgicos. Este grupo de medicamentos es el más importante a la hora de dilatar los bronquios estrechos. Su nombre se debe a que funcionan a través de un receptor (receptor beta-adrenérgico) (figura 2). En nuestro organismo existen tres tipos de receptores beta-adrenérgicos: beta-1, que predomina en el corazón; beta-2, que se encuentra en múltiples células, y es muy abundante en las células del músculo liso bronquial, y beta-3, que predomina en el tejido adiposo. Cuando el medicamento broncodilatador se une al receptor beta-2 se ponen en marcha una serie de mecanismos biomoleculares que, a nivel de los bronquios, producirán la relajación del músculo liso bronquial y, por tanto, la broncodilatación y mejoría clínica.

Otro grupo de broncodilatadores son los denominados anticolinérgicos. El músculo liso bronquial está controlado por fibras nerviosas que dan la orden de contracción a través de un mensajero químico que es la acetilcolina. Esta acetilcolina actúa también a otros niveles promoviendo la producción de moco a nivel bronquial. En pacientes con asma, se suelen encontrar niveles elevados de acetilcolina liberada por estas terminaciones nerviosas, que habitualmente se encuentran más activas de lo normal. Esto deriva en un aumento de la dificultad respiratoria, tos y aumento de secreciones bronquiales. Además, si este estímulo se mantiene mucho tiempo pueden producirse cambios en el bronquio, en ocasiones irreversibles. Los broncodilatadores anticolinérgicos son fármacos inhalados que actúan impidiendo que la acetilcolina realice su función y, por tanto, mantienen al bronquio dilatado, lo que a su vez se traduce en una mejoría de síntomas y una reducción de la producción de secreciones bronquiales.

Figura 2. Receptor beta-2 adrenérgico. (Créditos, F. 206)

¿Cuáles son los broncodilatadores agonistas beta-adrenérgicos?

Según la rapidez con la que actúan y la duración de su efecto, se clasifican en dos grupos: agonistas beta-adrenérgicos de acción corta (SABA, del inglés Short-Acting Beta Agonists) y agonistas beta-adrenérgicos de acción prolongada (LABA, del inglés Long-Acting Beta Agonists) (tabla 1).

Los primeros son los que se utilizan desde hace más tiempo (en España se comercializa el salbutamol y la terbutalina) y se caracterizan por producir dilatación de los bronquios de 2 a 5 minutos después de administrarse por vía inhalada. El efecto desaparece en pocas horas. Por el contrario, los agonistas beta-adrenérgicos de acción prolongada (en España se utilizan para el asma el formoterol, el salmeterol y el vilanterol) pueden tardar algo más en hacer efecto, sobre todo en el caso del salmeterol, y la broncodilatación persiste de 12 horas a 24 h en el caso de vilanterol. Estos fármacos también tienen un efecto broncoprotector; es decir, si se administran antes de la exposición a algunos agentes que desencadenan asma bronquial, pueden proteger y evitar la aparición de síntomas. Debido a este efecto, cabe utilizarlos para tratar el asma que se produce al realizar ejercicio físico.

Tabla 1. Tipos de agonistas beta-2 adrenérgicos

¿Cuándo se utiliza un broncodilatador beta-adrenérgico de acción corta?

Por su efecto broncodilatador inmediato, este grupo de medicamentos se pueden utilizar como medicación de rescate cuando sea preciso. Los medicamentos de alivio o de “rescate” se utilizan a demanda para tratar de forma rápida o prevenir la broncoconstricción; entre ellos se encuentran los agonistas beta-2 adrenérgicos de acción corta inhalados.

La administración de agonistas beta-adrenérgicos de acción corta, de 10 a 15 minutos antes de hacer ejercicio, es el tratamiento de elección de los pacientes que padecen asma después de realizar un esfuerzo.

Según la gravedad del asma, solo cuando es intermitente puede tratarse exclusivamente con agonistas beta-2 adrenérgicos de acción corta.

En los demás casos se utilizan los broncodilatadores de acción corta, cuando además de tomar otros tratamientos de forma diaria (medicación controladora), hay reagudizaciones o crisis de asma, o cuando se presentan síntomas aislados.

Las instrucciones para su administración deben darse por escrito, en lo que se conoce como plan de acción.

¿Puede tratarse el asma solo con broncodilatadores agonistas beta-adrenérgicos de acción corta?

Es muy habitual que los pacientes basen su tratamiento exclusivamente en este grupo de fármacos, ya que la mejoría experimentada tras su administración es, en la mayoría de los casos, muy significativa, por lo que el paciente piensa que no necesita ningún otro tratamiento. Sin embargo, se sabe que con la administración diaria de este grupo de broncodilatadores no se consigue mejorar el control a largo plazo de la enfermedad. Además, la administración de dosis elevadas de estos fármacos puede producir crisis graves. Por este motivo, cuando el asma es persistente (síntomas habituales) debe intentarse el control con fármacos antiinflamatorios que han de administrarse de forma diaria, y utilizar los agonistas beta-adrenérgicos de corta acción solo cuando se precisen y en las dosis mínimas eficaces.

Se deben utilizar SABA inhalados (salbutamol o terbutalina), exclusivamente a demanda, solo en aquellos pacientes con síntomas diurnos ocasionales y leves (un máximo de 2 veces al mes), y sin síntomas nocturnos. El paciente debe estar asintomático entre los episodios, mantener una función pulmonar normal, no haber tenido exacerbaciones en el año previo ni presentar factores de riesgo para sufrirlas.

¿Tienen otros usos los broncodilatadores de acción corta?

Efectivamente, este grupo de medicamentos puede utilizarse con fines diagnósticos en lo que se denomina prueba broncodilatadora. Esta consiste en su administración después de realizar una espirometría (prueba que estudia la función pulmonar), y en comprobar si hay cambios significativos en esta, lo que ayuda enormemente a establecer el diagnóstico de asma. Por otra parte, la necesidad que un paciente tiene de utilizar este tipo de broncodilatadores funciona como un barómetro que mide el control de la enfermedad. Cuando el fármaco se precisa más veces de lo habitual, podemos hallarnos ante una pérdida de control del asma, siendo necesario introducir cambios en el tratamiento de base. También las dosis necesarias para tratar una reagudización orientan sobre la importancia de esta, y si, por ejemplo, el medicamento ha de administrarse con intervalos inferiores a 4 horas, hay que acudir al médico sin dilación para modificar el tratamiento cuanto antes.

¿Cómo se administran los broncodilatadores de acción corta?

En España se comercializan dos fármacos. El primero es el salbutamol, que habitualmente está disponible en forma de aerosol para administrar mediante cartucho presurizado (Salbutamol®, Ventolín®, etc.); o en forma de polvo seco mediante el sistema Novolizer®. En ambos casos, se administran 100 μg por inhalación. También está disponible para administración en forma de inyección subcutánea (uso limitado a los hospitales), o nebulizado mediante un nebulizador, que generalmente se administra en los servicios de Urgencias. Hay presentaciones intravenosas de salbutamol, que solo se utilizan en pacientes que requieran ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos, cuando no hay respuesta a la administración inhalatoria.

El otro agonista beta-adrenérgico de acción corta es la terbutalina (Terbasmín®); se administra fundamentalmente por vía inhalada en un inhalador de polvo seco denominado Turbuhaler®, con 500 μg por dosis.

Ambos son muy eficaces y la elección de uno u otro depende, en ocasiones, de la tolerancia individual y de las preferencias en la forma de administración.

¿Cuándo se utiliza un broncodilatador agonista beta-adrenérgico de acción prolongada?

Actualmente, estos medicamentos se utilizan asociados a glucocorticoides inhalados (GCI), en el mismo dispositivo, lo que se denomina terapia combinada, como medicación diaria en pacientes con asma moderada y grave (tabla 2).

Aunque también disponemos de ellos en monoterapia, no se recomienda su uso de forma aislada como broncodilatador a demanda o rescate.

Tabla 2. Tipos de broncodilatadores anticolinérgicos

¿Cuáles son los broncodilatadores anticolinérgicos?

Según la rapidez con la que actúan y la duración de su efecto, se clasifican también en dos grupos: anticolinérgicos de acción corta y anticolinérgicos de acción prolongada (tabla 2).

Actualmente las presentaciones disponibles para asma de estos fármacos son para el bromuro de ipratropio tanto en monoterapia en cartucho presurizado y ampollas para nebulización (Atrovent®, Atroaldo® y fármacos genéricos) como en terapia combinada con salbutamol en ampollas para nebulización (Combiprasal®). Las presentaciones disponibles para el bromuro de tiotropio son solo en monoterapia tanto en polvo seco como en cartucho presurizado (Spiriva®, Gregal®, Braltus® en polvo seco mediante cápsulas para inhalación, y Spiriva Respimat® en cartucho presurizado).

¿Cuándo se utiliza un broncodilatador anticolinérgico?

Los anticolinérgicos de acción corta se usan fundamentalmente en crisis moderadas-graves de asma, asociados al salbutamol, para conseguir un mayor efecto broncodilatador. Tienen las mismas indicaciones que las previamente referidas para los agonistas SABA, pero están reservados fundamentalmente para pacientes que presentan efectos secundarios con los SABA. Se pueden usar en niños y en adultos.

Los anticolinérgicos de acción prolongada se usan como terapia controladora en las formas más graves de la enfermedad, donde han demostrado en varios estudios que disminuyen el número de crisis de asma y mejoran la función respiratoria, tanto en niños como en adultos, aunque en España solo están autorizados para su uso en adultos.

¿Qué ventajas tiene la terapia combinada?

La administración conjunta de corticoides inhalados y agonistas beta-adrenérgicos de acción prolongada permite un mejor control a largo plazo de la sintomatología bronquial, produce alivio de los síntomas nocturnos y diurnos, y una mejoría de la función pulmonar. Estos logros se consiguen administrando dosis más bajas de corticoides inhalados.

Es sabido que, aproximadamente, el 50 % de los pacientes asmáticos que reciben tratamiento crónico indicado no lo realiza de forma correcta. Muy posiblemente, la terapia combinada mejore el cumplimiento del tratamiento con corticoides inhalados, ya que el paciente percibe mejoría tras la administración de un inhalador combinado, cosa que puede ser menos evidente con un inhalador que contenga exclusivamente corticoides.

¿Cómo se administra la terapia combinada?

El tratamiento con LABA siempre debe ir acompañado de un GCI. Los LABA nunca deben utilizarse en monoterapia en el asma, ya que se han asociado con un mayor riesgo de hospitalizaciones y exacerbaciones con riesgo para la vida. Las combinaciones GCI+LABA comercializadas en España son: fluticasona propionato con salmeterol (Airflusal Forspiro®, Anasma®, Anasma Accuhaler®, Flusamix Easyhaler®, Inaladuo®, Inaladuo Accuhaler®, Inhalok Forspiro®, Plusvent®, Plusvent Accuhaler, Salmeterol/Fluticasona Kern Pharma®, Seretide®, Seretide Accuhaler®), budesonida con formoterol (BiResp Spiromax®, Bufomix Easyhaler®, DuoResp Spiromax®, Gibiter Easyhaler®, Rilast®, Rilast Forte Turbuhaler®, Rilast Turbuhaler®, Symbicort®, Symbicort Forte Turbuhaler®, Symbicort Turbuhaler®), beclometasona con formoterol (Formodual®, Formodual Nexthaler®, Foster®, Foster Nexthaler®), fluticasona propionato con formoterol (Flutiform®, Flutiform k-haler®, ), fluticasona furoato con vilanterol (Relvar Ellipta®, Revinty Ellipta®), y salbutamol+beclometasona (Ventoduo®) que pueden administrarse mediante diferentes dispositivos para inhalación en forma de polvo seco o mediante inhalador presurizado.

Estos fármacos se administran de forma diaria varias veces al día o una vez al día en el caso de las combinaciones con vilanterol. También se puede utilizar la asociación salbutamol/dipropionato de beclometasona (DPBM) a demanda.

En la guía terapéutica GEMA 5.0 de manejo del asma, están incluidos en los escalones 3, 4, 5 y 6 de tratamiento, según se administren dosis bajas, medias o altas de corticoides inhalados, y según se trate de asma persistente, moderado o grave. Con respecto a los beta-2 de acción prolongada, se recomienda no sobrepasar la dosis de 100 μg al día de salmeterol y de 54 μg al día de formoterol (figura 3).

Figura 3. Escalones terapéuticos del tratamiento de mantenimiento del asma del adulto (Créditos, F. 207)

¿Qué es la terapia de mantenimiento/rescate con terapia combinada?

Existe otra forma de administrar estos fármacos; lo que se conoce como terapia MART (del inglés, Maintenance And Reliever Therapy), en la que un único inhalador se administra en la fase de estabilidad y en la fase de reagudización del asma. Los estudios se han realizado básicamente con las asociaciones que llevan formoterol y glucocorticiodes inhalados a dosis bajas (budesonida con formoterol, o beclometasona dipropionato con formoterol). En este caso, se aprovecha el rápido comienzo de acción del formoterol, que permite su uso como fármaco de rescate y mantenimiento.

De acuerdo con esos estudios, con esta forma de tratamiento se consigue el control y el tratamiento de las reagudizaciones con menos dosis de corticoides inhalados.

¿Cuáles son los efectos secundarios de los agonistas beta-2?

Como se ha comentado previamente, los receptores beta-2 están localizados en otros órganos del cuerpo donde los agonistas beta-adrenérgicos también producen su efecto, que va unido irremediablemente al efecto broncodilatador. La activación del receptor a nivel muscular provoca temblor, que es el efecto secundario más frecuente. También pueden notarse palpitaciones. Habitualmente, estos síntomas no son graves, aunque sí molestos, y desaparecen con el uso continuado del medicamento. Por otro lado, el abuso de estos broncodilatadores puede producir una falta de eficacia por tolerancia a los mismos. La activación de algunas vías metabólicas causa elevación de la glucosa, que suele ser leve y sin repercusión clínica. Cuando se administran en dosis elevadas, puede ocurrir un descenso del potasio y el magnesio en la sangre, y arritmias. Por este motivo, los pacientes con patología cardíaca han de ser monitorizados más estrictamente, ya que, aunque hay pocos receptores beta-2 a nivel del corazón, la estimulación de estos puede ocasionar falta de riego sanguíneo en el miocardio y arritmias. En estos casos, para el control a largo plazo de la enfermedad, es posible que sea más acertado utilizar dosis más elevadas de corticoides inhalados frente a la terapia combinada. Respecto a los beta-2 de acción prolongada, en diversos estudios se ha observado que su uso en monoterapia puede asociarse, en algunos casos, a reagudizaciones graves de asma. Este hecho no suele ocurrir si el paciente recibe además de beta-2 de acción prolongada, corticoides inhalados. Por eso la recomendación actual de todas las guías es que se administren en terapia combinada y nunca en monoterapia.

¿Cuáles son los efectos secundarios de los anticolinérgicos?

Tanto el bromuro de ipratropio como el tiotropio tienen un efecto local y se traspasa en muy poca cantidad al torrente sanguíneo, por lo que los efectos secundarios no son habituales. El efecto adverso más frecuente es la sequedad de boca por los efectos sobre el sistema nervioso que tiene, y aunque el efecto secundario suele desaparecer espontáneamente sin interrumpir la medicación, si los síntomas son muy molestos, desaparecerán rápidamente tras la retirada del fármaco. Otros efectos adversos que se producen muy rara vez son retención urinaria, molestias al orinar, alteraciones en la próstata, mareos, somnolencia y estreñimiento. Pueden aumentar la presión ocular y hay que usarlos con precaución en pacientes con glaucoma, y mantener una vigilancia estrecha de los mismos si se usan.