‘A systems biology approach towards understanding signal trasnsduction regulatory networks controlling cell division and cancer’

Boris N. Kholodenko, David A. Fell, Francesc Mas, Hans Victor Westerhoff, Josep Joan Centelles, Marta Cascante Serratosa, Neus Agell.

La ruta iniciada por el factor de crecimiento epidérmico (EFG) y las señales asociadas ligadas a miembros de la familia de receptores del EFG están implicadas en diversos cánceres humanos de células escamosas. Esto ha propiciado programas de desarrollo de fármacos centrados en varios componentes de la ruta del EFG.Sin embargo, el caso es que la respuesta de los cánceres a estos fármacos candidatos por lo general no ha sido la esperada. Esto revela que nuestro conocimiento sobre dichas rutas y su participación en la proliferación celular del cáncer es insuficiente para fines predictivos.

Los objetivos principales de este proyecto son, por consiguiente, desarrollar una simulación mejorada de la señalización del factor de crecimiento que modele las respuestas de las células en una escala de tiempo mayor y que pueda adaptarse para representar diferentes tipos de células cancerosas, así como sus respuestas a factores de crecimiento y fármacos. Esto exigirá: 1) Actualizar los modelos existentes para representar con más detalle los sucesos asociados a la interacción ligando-receptor y la activación de la tirosina quinasa del receptor y para considerar las interacciones entre los diferentes tipos de receptores (familia HER, EGFR, etc.) presentes en diversos cánceres. 2) Ampliar los modelos para simular sucesos durante un periodo de tiempo mayor tras la estimulación del factor de crecimiento. 3) Validar el modelo mediante comparación con experimentos en líneas celulares estándar, incluyendo respuestas a la estimulación del factor crecimiento en presencia y ausencia de diversos fármacos e inhibidores. 4) Determinar los niveles y actividades de las moléculas señalizadoras en una gama de líneas celulares de cáncer dependientes de factores de crecimiento, de forma que el modelo pueda modificarse para representar estos distintos tipos de cáncer. 5) Analizar las predicciones de estos modelos ajustados en lo que respecta a la respuesta de las líneas celulares de cáncer a la inhibición farmacológica.