‘Vulnerabilidad selectiva, progresión y toxicidad de la alfa sinucleína en la enfermedad de Parkinson’

Javier Blesa de los Mozos, Inés Trigo Damas, José Ángel Pineda Pardo, Raquel Márquez López, Álvaro Sánchez Ferro, Ledia Fernández Hernández and Michele Dileone, Fundación de Investigación HM Hospitales; and Raúl Martínez Fernández, Hospital Universitario HM Puerta del Sur.

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo progresivo y discapacitante que afecta a más de un millón de personas en Europa. No existe un tratamiento neuroprotector. La pérdida celular más temprana y grave que se produce en la EP tiene lugar en la capa ventrolateral de la porción compacta de la sustancia negra (SNpc, por sus siglas en inglés) que provoca una pérdida de dopamina en el putamen.

Las primeras manifestaciones motoras normalmente se limitan a un segmento del cuerpo (temblor de manos, arrastre de piernas…). La agregación intracelular de alfa sinucleína forma cuerpos de Lewy, lo cual se considera una característica histológica de la EP. Se sabe que la alfa sinucleína se agrupa en agregados oligoméricos y fibrilares. En un estudio reciente multidisciplinar llevado a cabo en roedores y monos descubrimos que los extractos LB del tejido post morten se pueden propagar y causar degeneración neuronal hasta ofrecer un modelo naturalista de EP.

El ultrasonido focal es una técnica que utilizamos habitualmente en enfermos para inducir lesiones terapéuticas restrictivas y facilitar la ingesta de medicamentos por vía intracerebral. Recientemente se ha utilizado para eliminar los depósitos de beta-amiloide del cerebro incrementando la activación de la microglía en un modelo de ratones enfermos de Alzheimer. Avanzamos la hipótesis de que es posible que la alfa sinucleína tóxica entre o se genere lejos del principal lugar de la patología, pero es especialmente afín a alcanzar estas neuronas, lo que explicaría la vulnerabilidad regional selectiva de la enfermedad de Parkinson.

Los objetivos de nuestro proyecto son experimentales y clínicos:

1. Experimentalmente, demostrar que la administración exógena (al sistema nervioso) y endógena (nervio periférico, tronco encefálico, córtex) aunque fuera de la sustancia negra de una alfa sinucleína derivada de pacientes humanos de Parkinson dañan preferentemente las neuronas de la capa ventrolateral de la SNpc. Y que el tratamiento con ultrasonido focal bloquea el proceso de agregación.
2. Clínicamente, valorar un patrón de cuerpo putativo para las manifestaciones iniciales motoras focales y su índice de progresión en relación con el déficit nigrostriatal establecido mediante PET con 18F-DOPA.