‘Análisis en la totalidad del genoma de las variantes de ‘splicing’ asociadas a la enfermedad de Huntington’

Alberto Rábano Gutiérrez del Arroyo, Jorge Rubén Cabrera Heredia e Izaskun Rodal González, Fundación CIEN-CIBERNED/ISCIII; María Santos Galindo, Marta Fernández Nogales y Mario López Manzaneda, Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (CSIC-UAM)

En España hay 4.000 personas que sufren la enfermedad de Huntington y otras 20.000 en riesgo de padecerlo. La persona portadora del gen de la enfermedad tiene un 50% de probabilidades de transmitirlo a cada uno de sus descendientes y un 100% de sufrir la enfermedad, que aparece mayoritariamente en la edad adulta. Esta patología genera alteraciones motoras, psiquiátricas -sobre todo, en forma de depresión- y cognitivas de progresión lenta, que se extienden durante un periodo de 15 a 20 años y conducen inevitablemente a la muerte, pues carece de cura. Pese a que el test genético para detectar la mutación está disponible desde hace treinta años, hay quien descubre el huntington en la familia al aparecer los síntomas en su padre, que ya es abuelo, es decir, cuando el gen se ha podido transmitir ya a dos generaciones. Esto aboca a dilemas vitales, como someterse o no al test genético para saber si se es portador y, en su caso, tomar decisiones sobre tener descendencia.

El huntington se produce por una mutación expansiva del bloque CAG -tres de las cuatro letras que componen el código genético-, que se repite en más ocasiones que en las personas sin enfermedad. Esta sobreexpresión genera un proteína tóxica, la poliglutamina -situada en el gen de la huntingtina-, sobre la que se ha centrado la investigación en las dos últimas décadas.

Sin embargo, dos trabajos publicados el año pasado -uno de ellos británico y otro del grupo beneficiario de esta ayuda- han demostrado que el problema puede estar no solo en la generación de una proteína tóxica, sino en el modo en que el ADN se copia al ARN antes de salir del núcleo de la célula. Este proceso, denominado ‘splicing’ alternativo, corta los fragmentos con sentido (codificantes) del ADN y los va empalmando en el ARN, eliminando los que no tienen sentido. Afecta, pues, a la configuración de los genes y es clave para una generación correcta de las proteínas y que estas cumplan su función adecuadamente.

“Con este hallazgo se ha producido un giro en el conocimiento: si la maquinaria de ‘splicing’ está alterada, el fallo genético que induce el huntington y las otras enfermedades neurodegenerativas causadas por el mismo tipo de mutación podría estar alterando múltiples genes. Es un terreno inexplorado”, explica José Javier Lucas, investigador principal en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC), en Madrid.

Con la Ayuda Fundación BBVA los investigadores van a aprovechar los avances en la tecnología de análisis del genoma completo -que hoy permite leer un genoma en apenas un día- para comparar el genoma de cerebros humanos con huntington y sin huntington. “Podremos rastrear todo el genoma para comprobar qué regiones están alteradas en los enfermos y no en los sanos y luego analizar cuáles tienen probabilidades de contribuir a la patogénesis de la enfermedad”, explica Lucas. El trabajo de análisis bioinformático es enorme, pues se generarán al menos 420 millones de lecturas de fragmentos de ADN, que luego hay que comparar según sea el origen de la muestra. “Se trata de una tecnología muy cara que ahora podemos afrontar gracias a la ayuda económica de nos brinda la Fundación BBVA”.

Así se obtendrán nuevos genes candidatos a inducir la enfermedad y biomarcadores de progresión, de modo que mediante un análisis de sangre o líquido cefalorraquídeo se pueda saber si la aparición de los síntomas está cerca, lo que facilitaría un mejor control de la enfermedad. “En un futuro se podrían, incluso, identificar dianas terapéuticas, es decir, alteraciones que si conseguimos que se corrijan impedirían la aparición de este trastorno”, concluye Lucas.