‘Computational tools for bridging the resolution gap in structural biology’

Federico Morán Abad, Jose Manuel Andreu Morales, José María Valpuesta Moralejo, Pablo Chacón Montes.

Los avances en la medicina y biología modernas pasan por comprender grandes complejos biomoleculares que controlan el proceso celular fundamental. La determinación estructural a baja y media resolución de proteínas, complejos macromoleculares y uniones es fundamental para identificar sus mecanismos funcionales.

Los enfoques experimentales más potentes que aportan esta información son la microscopía (crioelectrón, fuerza atómica, tomografía), complementada con análisis hidrodinámicos, métodos espectroscópicos como la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) y dispersión en solución de rayos X y neutrones (SAXS). Pese a su limitada resolución (1-4nm), estas técnicas permiten obtener información estructural valiosa en un amplio rango de condiciones casi fisiológicas o incluso llevar a cabo experimentos de resolución temporal. La posibilidad de llevar la resolución de estos datos experimentales al nivel casi atómico mediante combinación con otras fuentes de información estructurales (p. ej., datos de rayos X) podría proporcionarnos la clave para el conocimiento de alta resolución de la función y la dinámica de los sistemas macromoleculares que gobiernan el proceso celular. Además, la mayoría de estas técnicas han entrado en la actualidad en la era genómica estructural, es decir, existen varios proyectos para obtener un alto rendimiento de los datos experimentales estructurales obtenidos mediante microscopía electrónica (ME) y SAXS. Estas iniciativas, junto con el crecimiento exponencial de las estructuras a resolución atómica obtenidas mediante cristalografía de rayos X y RMN, exigen herramientas bioinformáticas que permitan combinar información estructural a diferentes resoluciones.

El objetivo principal de esta propuesta es desarrollar la tecnología puente necesaria para fusionar dicha información estructural de múltiples resoluciones. Por un lado, acoplando las estructuras atómicas en mapas de densidad de ME y haciendo progresar el desarrollo de herramientas computacionales para la determinación de forma y tamaño ab initio en disolución mediante SAXS. Por otro lado, introduciendo flexibilidad conformacional utilizando el Análisis de Modo Normal.