Un estudio del VHIO abre la puerta a diseñar inmunoterapias personalizadas a partir de una muestra de sangre

El estudio -liderado por la jefa del Grupo de Inmunoterapia en inmunología de los tumores del VHIO, la Dra. Alena Gros- describe cómo se han identificado neoantígenos tumorales y las células del sistema inmunitario capaces de reconocerlos y atacarlos, en muestras de sangre a través del análisis tanto del ADN tumoral circulante como de las células inmunitarias.

“Los neoantígenos son proteínas producidas por las células tumorales, fácilmente reconocibles por las células del sistema inmunitario, lo que desencadena una respuesta inmunitaria contra las células cancerosas que expresan estos neoantígenos. Al no estar presentes en las células sanas, dirigirse contra ellos puede constituir una estrategia eficaz y segura de inmunoterapia contra el cáncer”, explica la Dra. Andrea Garcia-Garijo, investigadora postdoctoral del Grupo de Inmunología Tumoral e Inmunoterapia del VHIO y primera autora del estudio.

“Identificar los neoantígenos tumorales nos ayuda a comprender por qué algunas inmunoterapias funcionan y a desarrollar tratamientos personalizados, como vacunas contra el cáncer y terapias basadas en células T, que ya han mostrado resultados prometedores en determinados contextos clínicos”, añade.

Limitaciones de las biopsias tumorales convencionales

Las terapias dirigidas contra neoantígenos dependen en gran medida de las biopsias tumorales de tejido para, por una lado identificar los neoantígenos específicos del tumor y por el otro las células inmunitarias infiltradas en el tumor. Sin embargo, las biopsias de tejido tumoral tienen limitaciones: a menudo, los tumores son inaccesibles y las biopsias invasivas pueden comportar riesgos para el paciente y no reflejar la heterogeneidad del tumor.

En este contexto, el equipo de investigación de VHIO propone en este estudio una nueva estrategia basada exclusivamente en el análisis de la sangre periférica de los pacientes para identificar posibles neoantígenos y aislar células T CD4+ y CD8+ capaces de reconocerlos. Plantearon que el ADN liberado por las células cancerosas al torrente sanguíneo, conocido como ADN tumoral circulante (ADNct), podría aportar información sobre las mutaciones presentes en el tumor.

El equipo liderado por la Dra. Gros aisló y secuenció el ADNct de muestras de sangre de seis pacientes con melanoma, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello y cáncer colorrectal metastásicos y compararon los resultados con los obtenidos mediante el análisis convencional de tejido tumoral de esos mismos seis pacientes. Observaron que, en los seis casos, el análisis de ADNct identificó entre el 63,25 % y el 97,4 % de los neoantígenos detectados mediante el análisis estándar del tejido tumoral. En el estudio participaron otros dos pacientes con cáncer de mama y de cabeza y cuello respectivamente en cuyas muestras de sangre no se pudo aislar el ADNct, ya que, según las autoras, algunos tumores liberan poca cantidad de ADN al torrente sanguíneo.

Además, el análisis de ADNct identificó muchos neoantígenos que no se habían encontrado mediante el análisis estándar del tejido tumoral. Esto sugiere que un método basado en sangre podría ofrecer una visión más representativa de los distintos neoantígenos presentes en pacientes con enfermedad metastásica.

Una visión más amplia del tumor

“En pacientes con enfermedad avanzada y metástasis en distintos órganos, la biopsia convencional de un tumor puede no detectar los neoantígenos presentes en otras lesiones. A través de la biopsia líquida, podemos identificar neoantígenos presentes en distintas lesiones tumorales, así como células T capaces de reconocerlos. Así obtenemos una visión más amplia de la enfermedad y podríamos desarrollar terapias con células T dirigidas a múltiples lesiones tumorales, dificultando que el cáncer escape al tratamiento”, afirma la Dra. Gros.

También observaron que las células T aisladas de las muestras de sangre de seis de los ocho pacientes reconocían neoantígenos identificados mediante ADNct y/o tejido tumoral y reaccionaban frente a ellos.

Para evaluar la aplicabilidad del ADNct en la identificación de neoantígenos en una población más amplia, extendieron el análisis a una cohorte independiente de 69 pacientes con diversos tipos de tumores sólidos metastásicos. Detectaron ADNtc en 32 de ellos, con distintos tipos de tumores sólidos, lo que sugiere que la identificación de neoantígenos a partir de sangre podría ser posible en aproximadamente la mitad de los pacientes. Entre los 17 pacientes con cáncer colorrectal, se detectó ADNct en 14 (82,4 %), incluidos pacientes con tumores deficientes en la reparación de errores de apareamiento del ADN, que suelen expresar más neoantígenos y a menudo reciben inmunoterapias dirigidas a ellos.

“Nuestro estudio sugiere que la identificación de neoantígenos a partir de sangre tiene el potencial de sustituir o complementar el método tradicional basado en tejido en muchos pacientes y tipos de cáncer”, afirma la Dra. Gros. “Dado que obtener una muestra de sangre es más fácil y rápido que obtener tejido tumoral, este método podría llegar a pacientes cuyos tumores son inaccesibles o que no pueden someterse a una biopsia. También podría permitir que los pacientes comenzaran el tratamiento antes, al no tener que esperar a una biopsia”.

La investigadora también señala el potencial de este método para analizar los cambios en los neoantígenos y las respuestas inmunitarias de los pacientes durante el tratamiento. Esto podría ayudar a los profesionales clínicos a seguir la respuesta al tratamiento y aportar información sobre la evolución del tumor y la resistencia terapéutica.

“Desde el punto de vista clínico, este estudio abre una vía prometedora para desarrollar inmunoterapias personalizadas a partir de una muestra de sangre”, explica por su parte el Dr. Josep Tabernero, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, director del VHIO y coautor de este estudio. “Poder identificar los neoantígenos del tumor sin recurrir siempre a una biopsia de tejido sería especialmente valioso para pacientes con tumores difíciles de biopsiar o con metástasis. Si futuros estudios confirman su utilidad para diseñar tratamientos eficaces, esta estrategia podría ampliar las opciones terapéuticas y reducir la carga de los procedimientos invasivos, con un posible beneficio para la calidad de vida de los pacientes con cáncer”, añade.

Entre las limitaciones del estudio se encuentran el reducido número de pacientes y la escasa representación de determinados tipos de cáncer. “Será necesario validar los resultados en cohortes más amplias antes de que este método pueda utilizarse de forma generalizada en la práctica clínica” concluye la Dra. Gros.

Programa Integral de Inmunoterapia e Inmunología del Cáncer (CAIMI) Fundación BBVA-VHIO

El Programa Integral de Inmunoterapia e Inmunología del Cáncer (CAIMI) es una iniciativa conjunta de la Fundación BBVA y el VHIO para impulsar nuevas inmunoterapias contra el cáncer. Desde su puesta en marcha en 2018, reúne a profesionales de distintas disciplinas para estudiar cómo el sistema inmunitario reconoce los tumores y trasladar ese conocimiento a tratamientos más precisos para los pacientes. El programa, renovado para el periodo 2026-2029, promueve la identificación de biomarcadores, el desarrollo de terapias celulares y los ensayos clínicos en fases tempranas.

La investigación también ha contado con el apoyo del Instituto de Salud Carlos III, la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundació La Marató de TV3, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Generalitat de Catalunya y la compañía farmacéutica Merck KGaA.