Chain of amino acid or bio molecules called protein – 3d illustration

Un programa capaz de predecir la forma de las proteínas

La Inteligencia Artificial de AlphaFold: un “nuevo paradigma” científico que acelerará el diseño de nuevos fármacos

Mónica G. Salomone

Todo ser vivo funciona gracias a que cientos de miles de proteínas desempeñan en cada momento su tarea. Las proteínas trabajan encajando unas en otras, como en un microscópico puzzle tridimensional, y por eso su forma es importante: determina su función. El problema es que desvelar experimentalmente la estructura 3D de las proteínas, su forma, es un proceso complejo. Ahora, un programa de Inteligencia Artificial ha revolucionado el área al demostrar ser capaz de predecir la forma de varias proteínas con alto grado de acierto, un hito que, previsiblemente, acelerará el diseño de nuevos fármacos.

18 diciembre, 2020

“Es un avance muy importante”, afirma Michael Hall, galardonado este año con el Premio Fronteras del Conocimiento en Biomedicina. “Ha sido inesperado, el área está aún en estado de shock. También aporta un nuevo paradigma de cómo hacer ciencia. Un único laboratorio en el ámbito académico, o un grupo de laboratorios, no podría haber logrado este avance. Ha sido necesario un equipo de experimentados científicos trabajando en una compañía […] con un gran presupuesto”

Es una demostración de fuerza de la Inteligencia Artificial. AlphaFold, el software que ha logrado aprender a predecir estructuras de proteínas, ha sido desarrollado por DeepMind, de Google, la misma empresa creadora de programas que baten a los humanos en juegos como el  intuitivo Go. Esta es la primera vez que sus logros tienen un impacto directo y profundo en la generación de conocimiento.

No es solo un gran avance para la ciencia básica. La capacidad de AlphaFold de predecir la forma de las proteínas también se considera revolucionaria porque promete impulsar un área tan estratégica como la creación de nuevos fármacos. Como afirma Hall, “estoy seguro de que la Inteligencia Artificial acelerará el diseño de fármacos. Parece inevitable”.

Hall descubrió la proteína Diana de Rapamicina (TOR, por sus siglas en inglés), y su papel en el crecimiento de las células. Conocer la estructura de esta proteína ha permitido entender mejor su funcionamiento “y ha abierto vías a nuevas estrategias” para interactuar con ella con fármacos, explica Hall.

Los fármacos actúan encajando con las proteínas; así bloquean -inhiben- unas y potencian otras. Por eso, a la hora de diseñar un fármaco es importante conocer la estructura tridimensional de la proteína con la que debe encajar. Pero determinarla experimentalmente, en el laboratorio, es trabajoso y no siempre posible.

La técnica habitual para hallar la estructura tridimensional de las proteínas consiste en cristalizarlas y analizar con rayos X la disposición de sus átomos. En los últimos años otro método, la crío-microscopía electrónica de alta resolución, ha impulsado el área y ha hecho posible que las bases de datos alberguen ya decenas de miles de estructuras a las que cualquier grupo puede acceder. Pero sigue habiendo un ingente número de proteínas -por no hablar de los complejos que forman varias proteínas- cuya estructura se desconoce.

Competición mundial de bioinformáticos

Hace ya décadas que los biólogos pensaron en abordar el reto con la ayuda de ordenadores. En los años ochenta los bioinformáticos empezaron a desarrollar programas que, inspirándose en las estructuras proteicas conocidas, pudieran predecir la forma de proteínas nuevas. Para estimular el área idearon un concurso internacional, en el que cada dos años grupos de bioinformáticos de todo el mundo compitieran tratando de predecir, con sus programas, estructuras de proteínas ya resueltas experimentalmente, pero aún no publicadas.

En la edición de 2018 de este concurso, el CASP -siglas en inglés de Evaluación Crítica de Predicción de Estructuras- debutó AlphaFold, con resultados muy buenos. Pero nada comparado con el éxito de este año, en el que algunas de las estructuras predichas eran tan certeras que apenas diferían de los resultados experimentales. Las redes neuronales en que se basa la versión mejorada del programa se entrenaron durante semanas con 170.000 estructuras conocidas, ha explicado el equipo de AlphaFold, pletórico.

Es ese alto grado de acierto en las predicciones lo que hace a AlphaFold realmente útil para el diseño de fármacos, explica Nicola Abrescia, investigador Ikerbasque en el CIC bioGUNE, experto en biología estructural: “Hasta ahora la fiabilidad de los programas no era suficiente para hacer diseño de fármacos basado en estructuras predichas; en cambio con la precisión de AlphaFold ya sí; sin duda acelerará la investigación”.

Acoplar moléculas en el ordenador

Uno de los métodos para diseñar fármacos hoy día consiste en generar modelos computacionales de las proteínas y los principios activos, teniendo en cuenta su forma, por supuesto, e ir probando en el ordenador los posibles acoples entre ambas moléculas. El objetivo es encontrar la molécula que mejor encaje en la diana, como una llave en su cerradura. Ahora AlphaFold abre la puerta a que ese proceso pueda llevarse a cabo incluso antes de que se determine experimentalmente la forma de las proteínas implicadas.

“Puedes probar en el ordenador cómo se acoplan cientos de miles de ligandos contra la proteína diana, para ir descartando y que al final solo se ensayen físicamente cientos de ellas”, explica Abrescia. Su propia investigación se centra ahora en las múltiples maneras en que anticuerpos humanos se unen a la proteína de la espícula del SARS-COV-2 -la llave de entrada del virus a las células-, un estudio que sin duda se beneficiaría de un programa como AlphaFold 2, señala este investigador.

La validación experimental, no obstante, siempre será necesaria. Además, para conocer realmente la acción de cualquier fármaco hay que determinar su efecto sobre toda la cadena de proteínas afectadas, no solo sobre aquella a la que se acopla. Por eso Abrescia recuerda que con AlphaFold “se ha avanzado mucho pero también queda mucho”.

Desde el lado computacional, la comunidad de bioinformáticos también celebra el nuevo hito. Joaquín Dopazo, director del Área de Bioinformática Clínica de la Fundación Progreso y Salud e investigador principal de un proyecto apoyado por una de las Ayudas a Equipos de la Fundación BBVA, cree que “habrá aplicaciones pronto” y que “sin duda se acelerará el proceso de diseño de fármacos”.